Lorlatinib v kombinaci s lokální konsolidační terapií u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic s pozitivitou ALK

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby mohly být do této studie zařazeny:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza NSCLC IV. stadia (nebo recidivující NSCLC, který není kandidátem na definitivní multimodální terapii)
2. Dokumentovaná ALK rearanžace zjištěná pomocí: (1) FISH, (2) IHC, (3) tkáňového NGS, nebo (4) cfDNA NGS
3. Subjekty mohou být zařazeny jako (a) TKI-naivní, nebo (b) po/během 12 týdnů léčby lorlatinibem první linie bez progrese onemocnění, nebo (c) ≤4 týdny léčby alectinibem, brigatinibem nebo ensartinibem první linie bez progrese onemocnění, tito pacienti musí být převedeni na lorlatinib.
4. Kandidát na lokální konsolidační terapii dle názoru ošetřujícího lékaře.
5. Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2
6. Muži nebo ženy ≥ 18 let.
   Protože nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích použití lorlatinibu v kombinaci s jinými látkami u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.

7. Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánů, definované jako:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/l nebo alespoň 1000/mm³. Počet trombocytů alespoň 75 000/mm³ nebo alespoň 75 x 10⁹/l
   2. Hemoglobin (Hb) alespoň 9 g/dl (nebo 5,69 mmol/l) výchozí
   3. Koncentrace kreatininu v séru ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 45 ml/minutu u subjektů s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN
   4. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN u subjektů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
   5. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN, kromě subjektů s jaterními metastázami, u kterých by ALT a AST měly být ≤ 5 × ULN
   6. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií
   7. Aktivovaný PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií
8. Ženské pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít v době screeningu negativní těhotenský test.

9. Ženské pacientky, které:

   1. Jsou postmenopauzální alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
   2. Jsou chirurgicky sterilizované, NEBO
   3. Pokud mají reprodukční potenciál, souhlasí s použitím vysoce účinné metody antikoncepce od podepsání informovaného souhlasu až do 4 měsíců po poslední dávce studijního léku, nebo souhlasí s úplnou abstinencí od heterosexuálního styku. Účinky lorlatinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy.
      Z tohoto důvodu a protože tyrozinkinázové inhibitory i další terapeutické látky používané v této studii jsou známé jako teratogenní, musí ženy s reprodukčním potenciálem a muži souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii.
      (Odkaz na zásadu hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
      To zahrnuje všechny ženské pacientky, mezi nástupem menstruace (již od 8 let věku) a 55 lety, pokud pacientka nemá vylučující faktor, který může být jedním z následujících:
   1. Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců).
   2. Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingooforektomie.
   3. Ovariální selhání (folikulostimulační hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily celkovou pánevní radioterapii).
   4. Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.
   5. Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj.
      antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantovatelné nebo injekční kontraceptiva a kondomy plus spermicid.

   Neúčast na sexuální aktivitě po celou dobu studie a období vylučování léku je přijatelná praxe; periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož však nejsou přijatelné metody antikoncepce.
   Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner se účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

10. Mužští pacienti, i když chirurgicky sterilizovaní (tj. stav po vasektomii), kteří:

    1. Souhlasí s praktikováním účinné bariérové antikoncepce během celého období studijní léčby a až do 4 měsíců po poslední dávce studijního léku, NEBO
    2. Souhlasí s úplnou abstinencí od heterosexuálního styku
    3. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání lorlatinibu.

11. Mít normální QT interval při screeningovém hodnocení EKG, definovaný jako korigovaný QT interval (Fridericia) (QTcF) ≤ 450 milisekund (ms) u mužů nebo ≤ 470 ms u žen.

12. Dobrovolný souhlas s poskytnutím písemného informovaného souhlasu a ochota a schopnost dodržovat všechny aspekty protokolu.
13. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný dokument informovaného souhlasu.

Vylučovací kritéria:

Subjekty, které splňují některé z následujících kritérií, budou z této studie vyloučeny:

1. Byly diagnostikovány s jiným primárním maligním nádorem než NSCLC, s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu děložního hrdla in situ; definitivně léčeného nemetastatického karcinomu prostaty; nebo pacientů s jiným primárním maligním nádorem, u kterých uplynulo alespoň 2 roky od dokončení radikální léčby a adjuvantní terapie, pokud byla použita, tohoto jiného primárního maligního nádoru.
2. Dříve dostali jakýkoli předchozí TKI, včetně TKI cílených na ALK.
   Poznámka: probíhající použití alectinibu, brigatinibu, lorlatinibu a ensartinibu první linie podle specifikace v kritériích pro zařazení je povoleno.
3. Dříve dostali více než 1 cyklus chemoterapie +/- imunoterapie pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění.
4. Symptomatická metastáza CNS.
   Asymptomatické onemocnění CNS vyžadující zvýšení dávky kortikosteroidů do 7 dnů před zařazením do studie také není povoleno.

5. Mít současnou kompresi míchy (symptomatickou nebo asymptomatickou a zjištěnou zobrazovacími metodami).

   Pacienti s leptomeningeálním onemocněním a bez komprese míchy jsou povoleni.

6. Přítomnost plicního intersticiálního onemocnění, léčivé pneumonitidy nebo radiační pneumonitidy při screeningu.
7. Mít známou nebo podezřelou přecitlivělost na lorlatinib nebo jeho pomocné látky.
8. Mít malabsorpční syndrom nebo jiné gastrointestinální (GI) onemocnění nebo stav, který by mohl ovlivnit perorální absorpci studijního léku.
9. Mít nekontrolovanou hypertenzi.
   Pacienti s hypertenzí podle definice současného standardu péče by měli být při vstupu do studie pod léčbou ke kontrole krevního tlaku.
10. Dostali radioterapii do 14 dnů před randomizací, s výjimkou stereotaktické radiochirurgie (SRS) nebo stereotaktické tělesné radioterapie.
11. Podstoupili velký chirurgický zákrok do 30 dnů od zařazení.
    Menší chirurgické výkony, jako je zavedení katétru nebo minimálně invazivní biopsie, jsou povoleny.
12. Mít významné, nekontrolované nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění, konkrétně včetně, ale neomezující se na následující: a) Infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením.
    b) Nestabilní angina pectoris do 6 měsíců před zařazením.
    c) Srdeční selhání New York Heart Association třídy III nebo IV do 6 měsíců před zařazením.
    d) Anamnéza klinicky významné atriální arytmie (včetně klinicky významné bradyarytmie), podle posouzení ošetřujícího lékaře.
    e) Jakákoli anamnéza klinicky významné komorové arytmie.
13. Měli cévní mozkovou příhodu do 6 měsíců před první dávkou studijního léku.
14. Mít probíhající nebo aktivní infekci, včetně nutnosti intravenózních antibiotik.
15. Subjekty by neměly během léčby v této studii dostávat další protinádorové látky (např. chemoterapii, imunoterapii, biologickou terapii a/nebo hormonální terapii jinou než substituční nebo stimulující chuť k jídlu).
16. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické kompozice jako lorlatinib.
17. Mít známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
    Testování není vyžadováno v nepřítomnosti anamnézy.
18. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože lorlatinib je tyrozinkinázový inhibitor s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků.
    Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky lorlatinibem, mělo by být kojení ukončeno, pokud je matka léčena lorlatinibem.
    Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na jiné látky používané v této studii -