Lorlatinib Plus Thérapie de Consolidation Locale dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules ALK Positif Avancé

Critères d'inclusion :

Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour être inclus dans cette étude :

1. Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de CBNPC de stade IV (ou CBNPC récurrent non candidat à une thérapie multimodale définitive)
2. Réarrangement ALK documenté détecté par : (1) FISH, (2) IHC, (3) NGS tissulaire, ou (4) NGS cfDNA
3. Les sujets peuvent être inclus en tant que (a) naïfs de TKI ou (b) après/pendant 12 semaines de traitement de première ligne par lorlatinib sans progression de la maladie ou (c) ≤4 semaines de traitement de première ligne par alectinib, brigatinib ou ensartinib sans progression de la maladie, ces patients doivent être passés au lorlatinib.
4. Candidat à une thérapie de consolidation locale selon l'avis du médecin traitant.
5. État général (ECOG) de 0 à 2
6. Hommes ou femmes ≥ 18 ans. Comme aucune donnée de dosage ou d'événement indésirable n'est actuellement disponible sur l'utilisation du lorlatinib en association avec d'autres agents chez les patients <18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.

7. Valeurs de laboratoire de fonction organique adéquate, définies comme :

   1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L ou au moins 1000/mm³. Numération plaquettaire d'au moins 75 000/mm³ ou au moins 75 x 10⁹/L
   2. Hémoglobine (Hb) d'au moins 9 g/dL (ou 5,69 mmol/L) au départ
   3. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 45 mL/minute pour les sujets avec des taux de créatinine > 1,5 × la LSN institutionnelle
   4. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets avec des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
   5. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN sauf pour les sujets avec métastases hépatiques pour lesquels ALT et AST doivent être ≤ 5× LSN
   6. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN sauf si le sujet reçoit une thérapie anticoagulante et si le TP ou le temps de céphaline activée (TCA) est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
   7. Temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,5 × LSN sauf si le sujet reçoit une thérapie anticoagulante et si le TP ou le TCA est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
8. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif documenté au moment du dépistage.

9. Les patientes qui :

   1. Sont ménopausées depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
   2. Sont stérilisées chirurgicalement, OU
   3. Si elles sont en âge de procréer, acceptent d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace depuis la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament de l'étude, ou acceptent de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels. Les effets du lorlatinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de tyrosine kinase ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. (Se référer à la politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre le début des menstruations (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la patiente présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :
   1. Ménopause (pas de menstruations pendant ≥ 12 mois consécutifs).
   2. Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
   3. Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
   4. Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.
   5. Les méthodes approuvées de contrôle des naissances sont les suivantes : Contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, patient/partenaire post-vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide. Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de washout du médicament est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

10. Les patients masculins, même stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire post-vasectomie), qui :

    1. Acceptent de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament de l'étude, ou
    2. Acceptent de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels
    3. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du lorlatinib.

11. Ont un intervalle QT normal à l'évaluation ECG de dépistage, défini comme un intervalle QT corrigé (Fridericia) (QTcF) de

    ≤450 millisecondes (ms) chez les hommes ou ≤470 ms chez les femmes.

12. Accord volontaire de fournir un consentement éclairé écrit et volonté et capacité de respecter tous les aspects du protocole.
13. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de cette étude :

1. Ont reçu un diagnostic d'une autre tumeur maligne primaire autre que le CBNPC, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome ou d'un cancer du col de l'utérus in situ adéquatement traité ; cancer de la prostate non métastatique traité de manière définitive ; ou patients avec une autre tumeur maligne primaire avec un délai d'au moins 2 ans écoulé depuis la fin du traitement radical et de la thérapie adjuvante, le cas échéant, de l'autre tumeur maligne primaire.
2. Ont déjà reçu un TKI antérieur, y compris des TKI ciblant l'ALK. Remarque : l'utilisation en cours de première ligne d'alectinib, brigatinib, lorlatinib et ensartinib comme spécifié dans les critères d'inclusion est autorisée.
3. Ont déjà reçu plus d'un cycle de chimiothérapie +/- immunothérapie pour une maladie localement avancée ou métastatique.
4. Métastases cérébrales symptomatiques. Une maladie cérébrale asymptomatique nécessitant une augmentation de la dose de corticostéroïdes dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude n'est également pas autorisée.

5. Présentent une compression médullaire actuelle (symptomatique ou asymptomatique et détectée par imagerie radiographique).

   Les patients avec une maladie leptoméningée et sans compression médullaire sont autorisés.

6. La présence d'une maladie pulmonaire interstitielle, d'une pneumopathie médicamenteuse ou d'une pneumopathie radique au dépistage.
7. Ont une hypersensibilité connue ou suspectée au lorlatinib ou à ses excipients.
8. Ont un syndrome de malabsorption ou une autre maladie ou affection gastro-intestinale (GI) qui pourrait affecter l'absorption orale du médicament de l'étude.
9. Ont une hypertension non contrôlée. Les patients avec une hypertension telle que définie par la pratique standard actuelle doivent être sous traitement à l'entrée dans l'étude pour contrôler la tension artérielle.
10. Ont reçu une radiothérapie dans les 14 jours avant la randomisation, à l'exception de la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) ou de la radiothérapie stéréotaxique corporelle.
11. Ont subi une chirurgie majeure dans les 30 jours suivant l'inscription. Les procédures chirurgicales mineures, telles que la pose de cathéter ou les biopsies mini-invasives, sont autorisées.
12. Présentent une maladie cardiovasculaire significative, non contrôlée ou active, spécifiquement incluant, mais non limitée à : a) Infarctus du myocarde dans les 6 mois avant l'inscription. b) Angine instable dans les 6 mois avant l'inscription. c) Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association dans les 6 mois avant l'inscription. d) Antécédents d'arythmie auriculaire cliniquement significative (y compris une bradyarythmie cliniquement significative), selon l'avis du médecin traitant. e) Tout antécédent d'arythmie ventriculaire cliniquement significative.
13. Ont subi un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois avant la première dose du médicament de l'étude.
14. Ont une infection en cours ou active, y compris la nécessité d'antibiotiques intraveineux.
15. Les sujets ne doivent pas recevoir d'autres agents anticancéreux (par exemple, chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique et/ou hormonothérapie autre que pour le remplacement ou stimulant de l'appétit) pendant le traitement dans cette étude.
16. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au lorlatinib.
17. Ont des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le test n'est pas requis en l'absence d'antécédents.
18. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le lorlatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Comme il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec le lorlatinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec le lorlatinib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude -