Лорлатиниб в сочетании с локальной консолидирующей терапией при ALK-положительном распространённом немелкоклеточном раке лёгкого

Критерии включения:

Для участия в данном исследовании субъекты должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз НМРЛ IV стадии (или рецидивирующего НМРЛ, не являющегося кандидатом на радикальную мультимодальную терапию)
2. Документированная ALK-перестройка, выявленная с помощью: (1) FISH, (2) ИГХ, (3) NGS ткани или (4) cfDNA NGS
3. Субъекты могут быть включены как (а) наивные к ТКИ, (b) после/в течение 12 недель лечения лорлатинибом первой линии без прогрессирования заболевания или (c) ≤4 недель лечения алектинибом, бригатинибом или энсартинибом первой линии без прогрессирования заболевания; таким пациентам необходимо перейти на лорлатиниб.
4. Кандидат на локальную консолидирующую терапию по мнению лечащего врача.
5. Общий статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2
6. Мужчины или женщины ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время отсутствуют данные о дозировании или нежелательных явлениях при применении лорлатиниба в комбинации с другими препаратами у пациентов <18 лет, дети исключаются из данного исследования.

7. Адекватные лабораторные показатели функции органов, определяемые как:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 10⁹/л или не менее 1000/мм³. Количество тромбоцитов не менее 75 000/мм³ или не менее 75 × 10⁹/л
   2. Гемоглобин (Hb) не менее 9 г/дл (или 5,69 ммоль/л) на исходном уровне
   3. Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 × институционального ВГН
   4. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН
   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН, за исключением субъектов с метастазами в печень, для которых АЛТ и АСТ должны быть ≤ 5 × ВГН
   6. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находятся в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов
   7. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или ЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов
8. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность, документированный во время скрининга.

9. Женские пациенты, которые:

   1. Находятся в постменопаузе не менее 1 года до визита скрининга, ИЛИ
   2. Хирургически стерильны, ИЛИ
   3. Если они детородного потенциала, соглашаются использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата или соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов. Влияние лорлатиниба на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине и поскольку ингибиторы тирозинкиназ, а также другие терапевтические агенты, используемые в данном исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до вступления в исследование и на протяжении всего периода участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Это включает всех женских пациентов в возрасте от начала менструаций (начиная с 8 лет) до 55 лет, если у пациентки нет применимого исключающего фактора, которым может быть один из следующих:
   1. Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥ 12 последовательных месяцев).
   2. Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-оофорэктомии.
   3. Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, получившие лучевую терапию на весь таз).
   4. Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической стерилизации.
   5. Утвержденные методы контрацепции включают: Гормональная контрацепция (например, противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), Внутриматочная спираль (ВМС), Перевязка маточных труб или гистерэктомия, Субъект/Партнер после вазэктомии, Имплантируемые или инъекционные контрацептивы, а также презервативы со спермицидом.

   Воздержание от половой активности на весь период исследования и период выведения препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контрацепции. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в данном исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

10. Мужские пациенты, даже хирургически стерилизованные (т.е. после вазэктомии), которые:

    1. Соглашаются практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения в исследовании и до 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, или
    2. Соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов
    3. Мужчины, получающие лечение или включенные в данный протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения введения лорлатиниба.

11. Имеют нормальный интервал QT при оценке на ЭКГ скрининга, определяемый как скорректированный (по Фридериции) интервал QT (QTcF)

    ≤450 миллисекунд (мс) у мужчин или ≤470 мс у женщин.

12. Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие и готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.
13. Способность понимать и готовность подписать документ письменного информированного согласия.

Критерии исключения:

Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из данного исследования:

1. Был диагностирован другой первичный злокачественный процесс, кроме НМРЛ, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ; радикально пролеченного неметастатического рака предстательной железы; или пациентов с другим первичным злокачественным процессом, у которых прошло не менее 2 лет с момента завершения радикального лечения и адъювантной терапии, если таковая проводилась, другого первичного злокачественного процесса.
2. Ранее получали любой ТКИ, включая ТКИ, нацеленные на ALK. Примечание: продолжающееся использование алектиниба, бригатиниба, лорлатиниба и энсартиниба первой линии, как указано в критериях включения, разрешено.
3. Ранее получали более 1 цикла химиотерапии +/- иммунотерапии по поводу локально распространенного или метастатического заболевания.
4. Симптомные метастазы в ЦНС. Бессимптомное заболевание ЦНС, требующее увеличения дозы кортикостероидов в течение 7 дней до включения в исследование, также не допускается.

5. Имеют текущую компрессию спинного мозга (симптомную или бессимптомную и выявленную при рентгенологическом исследовании).

   Пациенты с лептоменингеальной болезнью без компрессии спинного мозга допускаются.

6. Наличие интерстициального заболевания легких, лекарственного пневмонита или лучевого пневмонита при скрининге.
7. Имеют известную или предполагаемую гиперчувствительность к лорлатинибу или его вспомогательным веществам.
8. Имеют синдром мальабсорбции или другое желудочно-кишечное заболевание или состояние, которое может повлиять на пероральное всасывание исследуемого препарата.
9. Имеют неконтролируемую артериальную гипертензию. Пациенты с гипертензией, определяемой текущим стандартом практики, должны получать лечение на момент включения в исследование для контроля артериального давления.
10. Получали лучевую терапию в течение 14 дней до рандомизации, за исключением стереотаксической радиохирургии (СРХ) или стереотаксической лучевой терапии тела.
11. Перенесли крупную операцию в течение 30 дней до включения. Малые хирургические процедуры, такие как установка катетера или минимально инвазивные биопсии, разрешены.
12. Имеют значительное, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, конкретно включая, но не ограничиваясь следующим: а) Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения. b) Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения. c) Сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение 6 месяцев до включения. d) Анамнез клинически значимой предсердной аритмии (включая клинически значимую брадиаритмию) по определению лечащего врача. e) Любой анамнез клинически значимой желудочковой аритмии.
13. Перенесли цереброваскулярный инсульт в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
14. Имеют текущую или активную инфекцию, включая необходимость внутривенного введения антибиотиков.
15. Субъекты не должны получать другие противоопухолевые средства (например, химиотерапию, иммунотерапию, биологическую терапию и/или гормональную терапию, кроме заместительной или стимуляторов аппетита) во время лечения в данном исследовании.
16. Анамнез аллергических реакций, связанных с соединениями сходного химического или биологического состава с лорлатинибом.
17. Имеют известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование не требуется при отсутствии анамнеза.
18. Беременные женщины исключаются из данного исследования, поскольку лорлатиниб является ингибитором тирозинкиназ с потенциальным тератогенным или абортивным действием. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев на грудном вскармливании вследствие лечения матери лорлатинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится лорлатинибом. Эти потенциальные риски также могут относиться к другим агентам, используемым в данном исследовании -