Lorlatinib más Terapia de Consolidación Local en Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Avanzado con ALK Positivo

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir todos los siguientes criterios para ser incluidos en este estudio:

1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de CPNM estadio IV (o CPNM recurrente que no sea candidato a terapia multimodal definitiva)
2. Reordenamiento de ALK documentado detectado mediante: (1) FISH, (2) IHC, (3) NGS en tejido, o (4) NGS en ADN libre de células
3. Los sujetos pueden ser incluidos como (a) naïve a TKI o (b) después/durante 12 semanas de tratamiento de primera línea con lorlatinib sin progresión de la enfermedad o (c) ≤4 semanas de tratamiento de primera línea con alectinib, brigatinib o ensartinib sin progresión de la enfermedad; esos pacientes deben cambiar a lorlatinib.
4. Candidato a terapia de consolidación local según la opinión del médico tratante.
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2
6. Hombres o mujeres ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de lorlatinib en combinación con otros agentes en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.

7. Valores de laboratorio de función orgánica adecuados, definidos como:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.0 x 10⁹/L o al menos 1000/mm³. Recuento de plaquetas al menos 75,000/mm³ o al menos 75 x 10⁹/L
   2. Hemoglobina (Hb) al menos 9 g/dL (o 5.69 mmol/L) en la línea basal
   3. Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 45 mL/minuto para sujetos con niveles de creatinina > 1.5 × la LSN institucional
   4. Bilirrubina total sérica menor o igual a ≤ 1.5 × LSN o bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1.5 × LSN
   5. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 × LSN excepto para sujetos con metástasis hepáticas para quienes ALT y AST deben ser ≤ 5× LSN
   6. Razón Normalizada Internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1.5 × LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante si el PT o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   7. Tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1.5 × LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante si el PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
8. Las pacientes femeninas con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo negativa documentada en el momento del cribado.

9. Pacientes femeninas que:

   1. Están posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de cribado, O
   2. Están quirúrgicamente estériles, O
   3. Si tienen potencial de gestación, acuerdan usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o acuerdan abstenerse completamente de relaciones heterosexuales. Los efectos del lorlatinib en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque los inhibidores de tirosina quinasa, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, se sabe que son teratogénicos, las mujeres con potencial de gestación y los hombres deben acordar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo Política Institucional MD Anderson # CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (tan temprano como 8 años de edad) y 55 años a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:
   1. Posmenopáusica (sin menstruación en ≥ 12 meses consecutivos).
   2. Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
   3. Fallo ovárico (hormona folículo estimulante y estradiol en rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica total).
   4. Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.
   5. Los métodos aprobados de control de natalidad son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables, y condones más espermicida.

   No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de la retirada no son métodos aceptables de control de natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja está participando en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.

10. Pacientes masculinos, incluso si están quirúrgicamente esterilizados (es decir, estado post vasectomía), que:

    1. Acuerdan practicar anticoncepción de barrera efectiva durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o
    2. Acuerdan abstenerse completamente de relaciones heterosexuales
    3. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben acordar usar anticoncepción adecuada antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio, y 4 meses después de la finalización de la administración de lorlatinib.

11. Tener intervalo QT normal en la evaluación de ECG de cribado, definido como intervalo QT corregido (Fridericia) (QTcF) de

    ≤450 milisegundos (mseg) en hombres o ≤470 mseg en mujeres.

12. Acuerdo voluntario de proporcionar consentimiento informado por escrito y la disposición y capacidad para cumplir con todos los aspectos del protocolo.
13. Capacidad para comprender y la disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de este estudio:

1. Haber sido diagnosticado con otra neoplasia maligna primaria diferente al CPNM, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o cáncer cervical in situ; cáncer de próstata no metastásico tratado definitivamente; o pacientes con otra neoplasia maligna primaria que hayan transcurrido al menos 2 años desde la finalización del tratamiento radical y la terapia adyuvante, si la hubiera, de la otra neoplasia maligna primaria.
2. Haber recibido previamente cualquier TKI anterior, incluidos TKI dirigidos a ALK. Nota: se permite el uso en curso de primera línea de alectinib, brigatinib, lorlatinib y ensartinib según se especifica en los criterios de inclusión.
3. Haber recibido previamente más de 1 ciclo de quimioterapia +/- inmunoterapia para enfermedad localmente avanzada o metastásica.
4. Metástasis sintomática del SNC. Tampoco se permite enfermedad asintomática del SNC que requiera aumento de dosis de corticosteroides dentro de los 7 días previos a la inscripción en el estudio.

5. Tener compresión medular actual (sintomática o asintomática y detectada por imágenes radiográficas).

   Se permiten pacientes con enfermedad leptomeníngea y sin compresión medular.

6. La presencia de enfermedad intersticial pulmonar, neumonitis relacionada con fármacos o neumonitis por radiación en el cribado.
7. Tener hipersensibilidad conocida o sospechada a lorlatinib o sus excipientes.
8. Tener síndrome de malabsorción u otra enfermedad o condición gastrointestinal (GI) que pueda afectar la absorción oral del fármaco del estudio.
9. Tener hipertensión no controlada. Los pacientes con hipertensión según la definición de la práctica estándar actual deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para controlar la presión arterial.
10. Haber recibido radioterapia dentro de los 14 días antes de la aleatorización excepto radiocirugía estereotáctica (SRS) o radioterapia corporal estereotáctica.
11. Haber tenido cirugía mayor dentro de los 30 días de la inscripción. Se permiten procedimientos quirúrgicos menores, como colocación de catéter o biopsias mínimamente invasivas.
12. Tener enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa, específicamente incluyendo, pero no limitándose a lo siguiente: a) Infarto de miocardio dentro de los 6 meses antes de la inscripción. b) Angina inestable dentro de los 6 meses antes de la inscripción. c) Insuficiencia cardíaca Clase III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York dentro de los 6 meses antes de la inscripción. d) Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (incluyendo bradiarritmia clínicamente significativa), según lo determinado por el médico tratante. e) Cualquier antecedente de arritmia ventricular clínicamente significativa.
13. Haber tenido un accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Tener una infección en curso o activa, incluido el requerimiento de antibióticos intravenosos.
15. Los sujetos no deben recibir otros agentes anticancerígenos (por ejemplo, quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica y/o terapia hormonal que no sea para reemplazo o estimulante del apetito) mientras estén en tratamiento en este estudio.
16. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a lorlatinib.
17. Tener antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere prueba en ausencia de antecedentes.
18. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el lorlatinib es un inhibidor de tirosina quinasa con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con lorlatinib, la lactancia materna debe suspenderse si la madre es tratada con lorlatinib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio -