Radiothérapie à faible dose pour sensibiliser le Pucotenlimab plus CAPEOX dans le cancer rectal localement avancé pMMR

Le cancer rectal reste un fardeau majeur pour la santé mondiale, avec un risque plus élevé de récidive locale et un pronostic plus sombre par rapport au cancer du côlon. L'introduction de l'exérèse totale du mésorectum (TME) a considérablement réduit les taux de récidive locale, et l'incorporation de la radiothérapie et de la chimiothérapie péri-opératoires a encore amélioré les résultats oncologiques. Les directives actuelles du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommandent une chimioradiothérapie préopératoire suivie d'une chirurgie radicale pour les patients atteints d'un cancer rectal localement avancé de stade II-III. Ces dernières années, la thérapie néoadjuvante totale (TNT) est apparue comme un paradigme de traitement optimisé, augmentant les taux de réponse pathologique complète (pCR) à environ 20-40 %, et même plus lorsqu'elle est combinée à l'immunothérapie. Pour les patients atteignant une réponse clinique complète (cCR) après une thérapie néoadjuvante, une stratégie non chirurgicale de « surveillance active » s'est avérée sûre et efficace, permettant la préservation de l'organe sans compromettre les résultats oncologiques à long terme. Cependant, la plupart des patients atteints d'un cancer rectal avec réparation des mésappariements compétente (pMMR) ou microsatellite-stable (MSS) tirent un bénéfice limité du blocage des points de contrôle immunitaire seul. Des preuves précliniques et cliniques suggèrent que la radiothérapie, en particulier la radiothérapie à faible dose (LDRT), peut améliorer les réponses immunitaires antitumorales en modulant le microenvironnement tumoral et en favorisant la sensibilisation immunitaire. La question de savoir si différents régimes de radiothérapie à faible dose peuvent améliorer différemment l'efficacité de l'immunothérapie combinée à la chimiothérapie dans le cancer rectal localement avancé pMMR/MSS reste inconnue. Pour répondre à cette question, la présente étude est conçue comme un essai clinique de phase II prospectif, ouvert, randomisé, en groupes parallèles, évaluant une stratégie de sensibilisation par radiothérapie à faible dose combinée à un anticorps PD-1 (pucotenlimab) et à une chimiothérapie CAPEOX comme traitement néoadjuvant. Les participants éligibles atteints d'un adénocarcinome rectal localement avancé pMMR/MSS seront randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit 2 Gy, soit 5 Gy de radiothérapie à faible dose. Le jour suivant la radiothérapie, tous les participants débuteront un traitement systémique avec du pucotenlimab 200 mg administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (Q3W) le jour 2, en combinaison avec une chimiothérapie CAPEOX en cycles de 21 jours. La réponse au traitement sera évaluée précocement après 2 cycles de thérapie néoadjuvante à l'aide d'une endoscopie et d'une imagerie par résonance magnétique (IRM) pelvienne. Sur la base de l'évaluation de la réponse, le traitement ultérieur sera adapté : les participants présentant une réponse partielle pourront interrompre la radiothérapie et poursuivre la thérapie néoadjuvante systémique ; ceux avec une maladie stable pourront passer à une chimioradiothérapie standard ; et ceux avec une maladie progressive recevront un traitement de rattrapage guidé par une équipe multidisciplinaire. Après l'achèvement de 4 cycles de thérapie néoadjuvante, la réponse sera réévaluée. Les participants atteignant une réponse clinique complète pourront adopter une stratégie de surveillance active avec une surveillance étroite, tandis que ceux sans cCR procéderont à une chirurgie radicale, généralement réalisée 2 à 4 semaines après l'achèvement du traitement néoadjuvant. L'objectif principal de cette étude est de comparer le taux de réponse complète, défini comme la somme de la réponse clinique complète et de la réponse pathologique complète, entre les deux régimes de radiothérapie à faible dose. Les objectifs secondaires incluent le contrôle à long terme de la maladie, les résultats de survie, les indicateurs de qualité chirurgicale, la morbidité postopératoire, les taux de stomie et la qualité de vie rapportée par les patients. Cette étude vise à déterminer si l'optimisation de la radiothérapie à faible dose peut améliorer l'efficacité de l'immunochimiothérapie et augmenter les opportunités de préservation d'organe chez les patients atteints d'un cancer rectal localement avancé pMMR/MSS.