Lavdose strålebehandling for å sensitivisere Pucotenlimab pluss CAPEOX for pMMR lokalt avansert endetarmskreft

Rektalkreft forblir en betydelig global helsebyrde, med høyere risiko for lokal tilbakefall og dårligere prognose sammenlignet med tykktarmskreft. Innføringen av total mesorektal eksisjon (TME) har betydelig redusert lokal tilbakefallsrater, og innføringen av perioperativ strålebehandling og kjemoterapi har ytterligere forbedret onkologiske resultater. Gjeldende National Comprehensive Cancer Network (NCCN)-retningslinjer anbefaler preoperativ kjemostrålebehandling etterfulgt av radikal kirurgi for pasienter med stadium II-III lokalt avansert rektalkreft. De siste årene har total neoadjuvant terapi (TNT) dukket opp som et optimalisert behandlingsparadigme, og øker patologisk komplett respons (pCR)-rater til omtrent 20–40 %, og enda høyere når kombinert med immunterapi. For pasienter som oppnår en klinisk komplett respons (cCR) etter neoadjuvant terapi, har en ikke-operativ "vent og se"-strategi vist seg å være trygg og effektiv, og tillater organbevaring uten å kompromittere langsiktige onkologiske resultater. Imidlertid får de fleste pasienter med proficient mismatch repair (pMMR) eller mikrosatellitt-stabil (MSS) rektalkreft begrenset nytte av immun-sjekkpunktblokkering alene. Prekliniske og kliniske bevis tyder på at strålebehandling, spesielt lavdose strålebehandling (LDRT), kan forsterke antitumor immunresponser ved å modulere tumormikromiljøet og fremme immun sensitivering. Hvorvidt forskjellige lavdose strålebehandlingsregimer kan forskjellig forbedre effektiviteten av immunterapi kombinert med kjemoterapi i pMMR/MSS lokalt avansert rektalkreft, forblir ukjent. For å adressere dette spørsmålet er denne studien designet som en prospektiv, åpen, randomisert, parallellgruppe fase II klinisk studie som evaluerer en lavdose strålebehandlings sensitiveringsstrategi kombinert med en PD-1-antistoff (pucotenlimab) og CAPEOX-kjemoterapi som neoadjuvant behandling. Kvalifiserte deltakere med pMMR/MSS lokalt avansert rektaladenokarsinom vil bli randomisert i et 1:1-forhold til å motta enten 2 Gy eller 5 Gy lavdose strålebehandling. Dagen etter strålebehandling vil alle deltakere starte systemisk behandling med pucotenlimab 200 mg administrert intravenøst hver tredje uke (Q3W) på dag 2, i kombinasjon med CAPEOX-kjemoterapi i 21-dagers sykluser. Behandlingsrespons vil bli vurdert tidlig etter 2 sykluser av neoadjuvant terapi ved bruk av endoskopi og bekken magnetisk resonansavbildning (MRI). Basert på responsvurdering vil påfølgende behandling tilpasses: deltakere som viser partiell respons kan avslutte strålebehandling og fortsette systemisk neoadjuvant terapi; de med stabil sykdom kan overgå til standard kjemostrålebehandling; og de med progressiv sykdom vil motta multidisciplinært team-ledet redningsterapi. Etter fullføring av 4 sykluser av neoadjuvant terapi vil responsen bli revurdert. Deltakere som oppnår en klinisk komplett respons kan vedta en vent og se-strategi med nær overvåkning, mens de uten cCR vil fortsette til radikal kirurgi, typisk utført 2–4 uker etter fullføring av neoadjuvant behandling. Hovedmålet med denne studien er å sammenligne komplett responsrate, definert som summen av klinisk komplett respons og patologisk komplett respons, mellom de to lavdose strålebehandlingsregimene. Sekundære mål inkluderer langsiktig sykdomskontroll, overlevelsessresultater, kirurgiske kvalitetsmål, postoperativ morbiditet, stomirater og pasientrapportert livskvalitet. Denne studien har som mål å fastslå om optimalisering av lavdose strålebehandling kan forbedre immun-kjemoterapi-effektiviteten og øke organbevaringsmuligheter hos pasienter med pMMR/MSS lokalt avansert rektalkreft.