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Protocole expérimental de greffe de moelle osseuse

25 septembre 2018 mis à jour par: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Transplantation de cellules précurseurs hématopoïétiques mobilisées dans le sang périphérique suivie d'un rajout de lymphocytes T pour les hémopathies malignes - Effet des lymphocytes donneurs irradiés sur le chimérisme

La greffe de moelle osseuse (GMO) est une procédure risquée. Si les médecins pouvaient réduire les complications, la BMT serait plus sûre à utiliser pour un plus large éventail de conditions. Les buts de cette étude sont

prévenir le rejet de greffe en augmentant la quantité d'immunosuppression et en donnant quelques lymphocytes du donneur avant la greffe ;
prévenir la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) en transplantant des cellules souches appauvries en lymphocytes T ;
pour améliorer l'effet immunitaire contre la leucémie résiduelle par l'ajout de lymphocytes du donneur avant la greffe et six semaines ou plus après la greffe.

Au-delà du protocole de greffe standard, les participants à l'étude subiront des procédures supplémentaires. Premièrement, en plus d'une irradiation corporelle totale, les patients recevront deux médicaments (une dose élevée de cyclophosphamide et de fludarabine) pour supprimer l'immunité et prévenir le rejet de la greffe. Deuxièmement, quatre jours avant la greffe, les patients recevront des lymphocytes du donneur qui ont été irradiés pour les rendre incapables de provoquer la GVHD. Le jour de la greffe, les patients recevront une perfusion de cellules souches de moelle osseuse appauvries en lymphocytes T. Enfin, les patients recevront deux doses de lymphocytes T de donneur ajoutés (45 et 100 jours après la greffe) et le médicament immunosuppresseur cyclosporine à partir du jour 44 jusqu'à environ six mois après la greffe.

Les participants à l'étude doivent être âgés de 10 à 56 ans et avoir un membre de la famille qui est un donneur compatible de cellules souches.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Dispositif: Sélection de cellules souches Isolex 300i

Description détaillée

Les études de greffe de cellules souches menées par l'unité BMT du NHLBI se sont concentrées sur des approches visant à optimiser la dose de cellules souches et de lymphocytes afin d'améliorer la survie de la greffe et d'augmenter le greffon contre la leucémie. effet. L'objectif est de créer les conditions de greffe qui permettent une récupération immunitaire rapide du donneur sans provoquer de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) en n'utilisant aucune immunosuppression post-greffe en conjonction avec une greffe appauvrie en lymphocytes T à une faible dose fixe, inférieure au seuil connue pour être associée à la GVHD.

Nous avons constaté que le résultat de la greffe est amélioré en contrôlant la dose de cellules souches (cellules CD34+) et de lymphocytes T (cellules CD3+). Dans la dernière étude, dans cette série, nous avons utilisé le système Nexell Isolex 300i pour obtenir des doses élevées de CD34+ appauvries en lymphocytes à une dose fixe de lymphocytes T CD3+ de 2 x 10(4)/kg. L'utilisation du séparateur de cellules et des anticorps monoclonaux était couverte par l'IDE 8139. L'étude a mesuré l'incidence de la GVHD aiguë et utilisé des tests de chimérisme pour déterminer le pourcentage de cellules du donneur et du receveur circulant à différents moments après la greffe. Nous avons constaté qu'au cours des six premières semaines, le chimérisme des lymphocytes T du donneur variait considérablement, atteignant 100 % seulement chez 10/22 patients. Ainsi, l'objectif ou la récupération immunitaire rapide du donneur n'était réalisable que chez environ la moitié des patients. Les patients avec des populations mixtes de lymphocytes T donneur-receveur sont connus pour être plus à risque de rejet tardif de greffe et de rechute leucémique après la greffe. Par conséquent, l'obtention d'un chimérisme donneur complet est un objectif thérapeutique important.

Pour améliorer le chimérisme des cellules T du donneur, nous testerons si l'ajout de lymphocytes du donneur irradiés pendant le régime préparatoire de la greffe peut augmenter les chances d'atteindre 100 % de chimérisme des cellules T du donneur dans les six semaines suivant la greffe. On sait que les lymphocytes irradiés ne provoquent pas de GVHD et qu'ils peuvent supprimer l'immunité résiduelle de l'hôte, favorisant ainsi la prise de greffe de lymphocytes du donneur. Le point final de l'étude sera la proportion de patients atteignant le chimérisme complet du donneur six semaines après la greffe. Hormis cet ajout de lymphocytes irradiés et quelques modifications mineures, ce protocole sera identique au protocole prédécesseur 02-H-0111. Cela implique l'utilisation continue du séparateur de cellules Isolex 300i et des anticorps monoclonaux fournis par le CTEP (anti CD 6, anti CD2, anti CD7). Ceci est couvert par une IND continue pour la sélection des cellules CD34+ et CD3+ pour la transplantation de cellules souches du sang périphérique appauvries en lymphocytes T.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

Phase

Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

États-Unis
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

10 ans à 55 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

CRITÈRES D'INCLUSION POUR LES BÉNÉFICIAIRES :

Destinataire

10-55 ans inclus (mais moins de 56 ans)

Leucémie myéloïde chronique en phase chronique

A) Patients non traités par IST 571 de moins de 41 ans (sous réserve d'un examen régulier du DSMB).

B) 10-55 ans limite les patients en phase chronique qui ont échoué au traitement avec STI-571.

C) 10-55 ans limite les patients en phase accélérée ou en transformation blastique.

Leucémie aiguë lymphoblastique, l'une de ces catégories : Adultes (plus de 18 ans) en première rémission présentant des caractéristiques à haut risque (présentant un nombre de leucocytes supérieur à 100 000/mm3, caryotypes t9 ; 22, t4, t19, t11, leucémie biphénotypique) Tous deuxième rémission ou rémissions ultérieures, échec de l'induction primaire, réponse partielle ou rechute non traitée.

Leucémie aiguë myéloïde (LAM) : LAM en première rémission Sauf LAM à caryotypes à bon risque : LAM M3 (t15 ; 17), LAM M4Eo (inv 16), LAM t (8 ; 21). Tous les LAM en deuxième rémission ou rémission ultérieure, échec de l'induction primaire et rechute résistante.

Syndromes myélodysplasiques, toutes ces catégories : anémie réfractaire avec dépendance transfusionnelle, anémie réfractaire avec excès de blastes, transformation en leucémie aiguë, leucémie myélomonocytaire chronique.

Troubles myéloprolifératifs (myélofibrose, polyglobulie essentielle, thrombocytémie essentielle) en transformation en leucémie aiguë

Leucémie lymphoïde chronique réfractaire au traitement par fludarabine et avec une maladie évolutive volumineuse ou avec une thrombocytopénie (inférieure ou égale à 100 000/ml) ou une anémie (inférieure ou égale à 10 g/dl) non due à une chimiothérapie récente.

Lymphome non hodgkinien, y compris le lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire à la chimiothérapie actuelle et au traitement par anticorps monoclonaux et inadapté à la greffe autologue de cellules souches.

Aucun dysfonctionnement d'organe majeur excluant la transplantation.

DLCO supérieur ou égal à 60 % prévu.

Fraction d'éjection ventriculaire gauche : supérieure ou égale à 40 % prévue.

Statut de performance ECOG de 0 ou 1.

Pour les adultes : capacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à fournir un consentement éclairé. Pour les mineurs : Consentement éclairé écrit d'un parent ou tuteur. Consentement oral éclairé des mineurs : le processus sera expliqué au mineur à un niveau de complexité adapté à son âge et à sa capacité de compréhension.

Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer.

CRITÈRES D'INCLUSION POUR LES DONATEURS :

Donneur familial identique HLA 6/6

Poids supérieur ou égal à 18 kg

Âge supérieur ou égal à 2 ans ou inférieur ou égal à 80 ans

Apte à recevoir du G-CSF et à donner des cellules souches du sang périphérique (numération sanguine normale, normotendu, aucun antécédent d'AVC)

Pour les adultes : capacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à fournir un consentement éclairé. Pour les mineurs : consentement éclairé écrit d'un parent ou tuteur et consentement éclairé : le processus sera expliqué au mineur à un niveau de complexité adapté à son âge et à sa capacité de compréhension.

CRITÈRES D'EXCLUSION POUR LES DESTINATAIRES (l'un des suivants) :

Patiente enceinte

Âge inférieur à 10 ans et 56 ans ou plus

Patients atteints de LMC en phase chronique âgés de 41 ans ou plus chez qui l'IST 571 est le traitement de choix

Statut de performance ECOG de 2 ou plus

Maladie psychiatrique grave. Déficience mentale suffisamment grave pour rendre peu probable l'observance du traitement par GMO et rendant impossible le consentement éclairé.

Maladie majeure anticipée ou défaillance d'un organe incompatible avec la survie de la BMT

DLCO inférieur à 60 % prévu.

Fraction d'éjection ventriculaire gauche : moins de 40 % prévue

Créatinine sérique supérieure à 3 mg/dl

Bilirubine sérique supérieure à 4 mg/dl

Transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale

séropositif

Antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, frottis PAP positif et suivi négatif ultérieur, personnes atteintes de maladies répertoriées dans les critères d'éligibilité pour ce protocole, mais où la débilité ou l'âge rendent inacceptable le risque d'un traitement myéloablatif intensif. Cela inclut les patients qui ont reçu un traitement par busulfan pendant plus de 6 mois en continu. Ces patients seront considérés pour un protocole de transplantation allogénique non myéloablative.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Donateur (l'un des suivants)

Enceinte ou allaitante

Donneur inapte à recevoir du G-CSF et à subir une aphérèse. (HTA non contrôlée, antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou d'angor instable, thrombocytopénie)

Séropositif. Les donneurs positifs pour le VHB, le VHC ou le HTLV-1 peuvent être utilisés si le rapport bénéfice/risque est jugé acceptable par le patient et l'investigateur.

Poids inférieur à 18 kg

Âge inférieur à 2 ans ou supérieur à 80 ans

Maladie psychiatrique grave. Déficience mentale suffisamment grave pour rendre peu probable l'observance du traitement par GMO et rendant impossible le consentement éclairé

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: Traitement
Répartition: Non randomisé
Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Maladie aiguë et chronique du greffon contre l'hôte, mortalité liée à la greffe (TRM), mortalité globale, rechute leucémique, réactivation et maladie du CMV et échec du greffon.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

19 mai 2003

Achèvement primaire (Réel)

28 décembre 2007

Achèvement de l'étude (Réel)

14 juin 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 mai 2003

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 mai 2003

Première publication (Estimation)

29 mai 2003

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

26 septembre 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

25 septembre 2018

Dernière vérification