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3-AP et gemcitabine dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides avancées ou de lymphomes

27 septembre 2013 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase I d'une perfusion prolongée de triapine en association avec un débit de dose fixe de gemcitabine chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et de lymphomes

Cet essai de phase I étudie la meilleure dose de 3-AP et les effets secondaires de l'administration de 3-AP en association avec la gemcitabine dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides avancées ou de lymphomes. Les médicaments utilisés en chimiothérapie, tels que le 3-AP et la gemcitabine (GEM), agissent de différentes manières pour arrêter la croissance des cellules cancéreuses, soit en tuant les cellules, soit en les empêchant de se diviser. La 3-AP peut aider la gemcitabine à tuer davantage de cellules cancéreuses en rendant les cellules plus sensibles au médicament. Le 3-AP peut également arrêter la croissance des cellules tumorales en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer la dose maximale tolérable (DMT) de 3-AP administrée en perfusion de 24 heures en association avec une dose fixe de chlorhydrate de gemcitabine (GEM) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou de lymphomes.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Définir les toxicités qualitatives et quantitatives de la combinaison 3-AP/GEM en ce qui concerne la spécificité d'organe, l'évolution dans le temps, la prévisibilité et la réversibilité.

II. Documenter la réponse thérapeutique de cette combinaison chez ces patients lorsque cela est possible.

III. Mesurer les niveaux de désoxycytidine triphosphate (dCTP) dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) avant et après le traitement à des moments précis et essayer de corréler les résultats à l'activité et à la toxicité du 3-AP.

IV. Pour effectuer une analyse pharmacocinétique limitée.

APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes de 3-AP (Triapine®). Les patients reçoivent 3-AP (Triapine®) IV pendant 24 heures, suivi de chlorhydrate de gemcitabine IV pendant 100 à 125 minutes les jours 1 et 8. Le traitement se répète tous les 3 semaines pour 12 cures en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Les patients obtenant une réponse complète (RC) reçoivent 1 traitement supplémentaire au-delà de la RC documentée. Des cohortes de 3 à 6 patients reçoivent des doses croissantes de 3-AP (Triapine®) jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (DMT) soit déterminée. La DMT est définie comme la dose précédant celle à laquelle 2 patients sur 3 ou 2 patients sur 6 présentent une toxicité limitant la dose. Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement pendant 2 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

30

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • Ohio State University Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Tumeurs solides avancées ou lymphome histologiquement ou cytologiquement confirmés

    • Maladie considérée comme incurable avec un traitement standard
  • Statut de performance ECOG ≤ 2
  • Espérance de vie > 12 semaines
  • GB ≥ 3 000/mm^3
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm^3
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm^3
  • Bilirubine totale normale
  • AST/ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale
  • Créatinine normale OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
  • Pas enceinte ou allaitante
  • Test de grossesse négatif
  • Les patientes fertiles doivent utiliser une contraception efficace avant et pendant le traitement de l'étude
  • Aucun antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la 3-AP (Triapine®) et/ou au chlorhydrate de gemcitabine
  • Aucun déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)
  • Aucune maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude
  • Aucune maladie pulmonaire (p. ex., dyspnée au repos, besoin supplémentaire en oxygène ou saturation initiale en oxygène < 92 %)

  • Chlorhydrate de gemcitabine antérieur autorisé s'il est administré en perfusion standard de 30 minutes

    • Au moins 4 semaines depuis le précédent chlorhydrate de gemcitabine
  • Le patient peut avoir reçu < 2 lignes de chimiothérapie dans le cadre métastatique
  • Aucun antécédent de 3-AP (Triapine®) ou de chlorhydrate de gemcitabine à dose fixe
  • Au moins 6 semaines depuis les nitrosourées antérieures ou la mitomycine C
  • Plus de 3 semaines depuis la radiothérapie précédente
  • Aucun autre agent expérimental simultané
  • Pas de thérapie antirétrovirale combinée concomitante chez les patients séropositifs
  • Aucun autre agent ou traitement anticancéreux concomitant

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement (chlorhydrate de gemcitabine, triapine)
Les patients reçoivent 3-AP (Triapine®) IV pendant 24 heures suivi de chlorhydrate de gemcitabine IV pendant 100 à 125 minutes les jours 1 et 8. Le traitement se répète toutes les 3 semaines pendant 12 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Médicament: chlorhydrate de gemcitabine
Autres noms:
  • Gemzar
  • gemcitabine
  • dFdC
  • chlorhydrate de difluorodésoxycytidine
Médicament: triapine
Autres noms:
  • 3-PA
  • OCX-191

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
MTD tel qu'évalué par le nombre de patients présentant une toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: Observé cliniquement pendant 4 heures après chaque perfusion de 3-AP au cours du premier cycle de traitement
MTD est le niveau de dose maximal avec moins de 2 patients sur 3/6 souffrant de DLT. L'étude utilise la méthode standard de conception de phase I d'escalade de dose. La DLT sera définie comme un événement indésirable non hématologique de grade 3 ou supérieur ou égal à un événement indésirable hématologique de grade 4 SAUF : des nausées de grade 3 supérieures ou égales et des vomissements de grade 3 supérieurs ou égaux qui s'améliorent avec un traitement antiémétique ; une diarrhée supérieure ou égale au grade 3 qui s'améliore avec le Lomotil ; et supérieur ou égal au grade 4 Neutropénie qui récupère à un niveau inférieur ou égal au grade 3 dans les 7 jours suivant la première identification.
Observé cliniquement pendant 4 heures après chaque perfusion de 3-AP au cours du premier cycle de traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Toxicité évaluée à l'aide des critères communs de toxicité du NCI, version 3.0
Délai: Observé cliniquement pendant 4 heures après chaque perfusion de 3-AP pendant le premier cycle de traitement et surveillé jusqu'à progression de la maladie ou pendant un maximum de 24 mois après l'arrêt du traitement
Les toxicités comprennent la neutropénie de grade 4 (<500/mm3), la fièvre neutropénique (neutropénie de grade 4 et fièvre supérieure ou égale au grade 2), la thrombocytopénie de grade 3-4 (<50 000/mm3) et les toxicités non hématologiques de grades 3-4 . Les descriptions et les échelles de notation trouvées dans la version 3.0 révisée des Critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) seront utilisées pour le signalement des événements indésirables.
Observé cliniquement pendant 4 heures après chaque perfusion de 3-AP pendant le premier cycle de traitement et surveillé jusqu'à progression de la maladie ou pendant un maximum de 24 mois après l'arrêt du traitement
Réponse thérapeutique
Délai: Mesures tumorales et radiologiques toutes les 8 semaines à partir du début du traitement. En plus d'une analyse de base, des analyses de confirmation seront également obtenues 8 semaines après la documentation initiale d'une réponse objective.
La réponse et la progression seront évaluées dans cette étude en utilisant les nouveaux critères internationaux proposés par le comité RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle (RP) nécessite une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres les plus longs (LD) des lésions cibles, en prenant comme référence la somme LD de base. Les résultats seront purement descriptifs.
Mesures tumorales et radiologiques toutes les 8 semaines à partir du début du traitement. En plus d'une analyse de base, des analyses de confirmation seront également obtenues 8 semaines après la documentation initiale d'une réponse objective.
Durée de la réponse globale
Délai: Au départ jusqu'à la progression de la maladie ou pendant un maximum de 24 mois après la fin du traitement.
La durée de la réponse globale est mesurée à partir du moment où les critères de mesure sont remplis pour la RC ou la RP (selon le premier enregistrement) jusqu'à la première date à laquelle la maladie récurrente ou évolutive est objectivement documentée (en prenant comme référence pour la maladie évolutive les plus petites mesures enregistrées depuis le traitement commencé).
Au départ jusqu'à la progression de la maladie ou pendant un maximum de 24 mois après la fin du traitement.
Durée de la maladie stable
Délai: Au départ jusqu'à la progression de la maladie ou pendant un maximum de 24 mois après la fin du traitement.
La stabilité de la maladie est mesurée depuis le début du traitement jusqu'à ce que les critères de progression soient remplis en prenant comme référence les plus petites mesures enregistrées depuis le début du traitement.
Au départ jusqu'à la progression de la maladie ou pendant un maximum de 24 mois après la fin du traitement.
Niveaux de dCTP dans les PBMC corrélés à l'activité et à la toxicité du 3-AP
Délai: PMBC isolés immédiatement avant et après la perfusion de 3-AP (jour 1), mais avant le début du GEM (jour 2) sur les cycles 1 et 2 du traitement
Si les niveaux de dCTP sont diminués par le 3-AP, il existe une possibilité réelle d'inhibition de la ribonucléotide réductase (RR) dans les cellules tumorales avec une fraction de croissance plus élevée (connue pour avoir des niveaux de RR élevés). Il sera également possible de corréler les niveaux de 3-AP à l'état d'équilibre avec la concentration de dCTP dans les cellules circulantes. La RT-PCR des PBMC avant et après la perfusion serait utile pour rassurer que le changement de pool de dCTP est corrélé avec le 3-AP inhibant le RR.
PMBC isolés immédiatement avant et après la perfusion de 3-AP (jour 1), mais avant le début du GEM (jour 2) sur les cycles 1 et 2 du traitement
Pharmacocinétique évaluée par la concentration à l'état d'équilibre (Css) de 3-AP dans le sérum
Délai: Le premier jour de perfusion (cours 1 uniquement) pendant les 4 dernières heures de perfusion de 3-AP
Le premier jour de perfusion (cours 1 uniquement) pendant les 4 dernières heures de perfusion de 3-AP

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Tanios Bekaii-Saab, Ohio State University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2006

Achèvement primaire (Réel)

1 octobre 2012

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 février 2006

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 février 2006

Première publication (Estimation)

17 février 2006

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

30 septembre 2013

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

27 septembre 2013

Dernière vérification

1 septembre 2013

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NCI-2009-00119 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • U01CA076576 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • 7043 (CTEP)
  • NCI-7043
  • OSU-2005C0031
  • CDR0000455043
  • OSU 05016 (Autre identifiant: Ohio State University Medical Center)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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