Étude d'innocuité et d'efficacité de l'ALT-801 pour traiter les tumeurs malignes métastatiques progressives

La plupart des stratégies actuelles de traitement du cancer impliquent l'utilisation de médicaments chimiothérapeutiques ou biologiques qui présentent une efficacité variable et une toxicité considérable. Les limitations sont souvent le résultat des effets secondaires indésirables du médicament thérapeutique sur les tissus normaux. Une approche pour contrôler ces effets consiste à cibler la thérapie sur le site de la tumeur. Parmi les antigènes tumoraux identifiés, la protéine humaine p53 suppresseur de tumeur est surexprimée dans une large gamme de malignités humaines. p53 est une protéine suppresseur de tumeur intracellulaire qui agit pour arrêter la prolifération des cellules. Lorsqu'il est muté, il perd sa capacité à supprimer la prolifération anormale et présente une demi-vie plus longue que la protéine de type sauvage, ce qui permet son accumulation dans les tumeurs. De plus, la surexpression de p53 est corrélée à la transformation tumorale et à l'agressivité et est associée à des taux de survie globaux plus faibles et à une résistance à l'intervention chimiothérapeutique chez les patients cancéreux. Ainsi, p53 apparaît comme un marqueur d'un nombre considérable de malignités humaines et représente une bonne cible pour les immunothérapies. Cependant, p53 ne peut pas être utilisé comme cible pour les anticorps car il n'est pas affiché indépendamment sur la surface cellulaire. Au lieu de cela, la protéine p53 est transformée de manière intracellulaire en fragments peptidiques qui sont ensuite affichés à la surface de la cellule dans le contexte du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Ces complexes peptide/MHC sont reconnus par les lymphocytes T via leurs récepteurs de lymphocytes T (TCR). Récemment, il a été confirmé que le fragment peptidique est significativement élevé dans un large éventail de tissus tumoraux humains, en particulier dans le mélanome, le rein, le poumon, le sein, le colorectal, la vessie, l'ovaire, l'estomac, l'œsophage, le lymphome, le foie, la leucémie et la tête et cancer du cou. Des approches ciblées pour concentrer les cytokines thérapeutiques sur les sites tumoraux qui expriment p53 pourraient offrir des avantages considérables par rapport au traitement actuel.

L'interleukine-2 (IL-2) est un facteur de croissance bien caractérisé pour les cellules immunitaires effectrices qui jouent un rôle essentiel dans le contrôle et le rejet des tumeurs. Une IL-2 humaine recombinante a été approuvée pour le traitement du mélanome métastatique et du carcinome à cellules rénales. Cependant, l'inconvénient majeur de la thérapie à l'IL-2 est sa toxicité systémique sévère. Par conséquent, l'utilisation d'IL-2 à haute dose est limitée à des programmes spécialisés avec un personnel expérimenté et elle est généralement proposée aux patients qui répondent et ont une excellente fonction organique. Ainsi, il existe un besoin critique de stratégies innovantes qui renforcent les effets de l'IL-2 ou réduisent sa toxicité sans compromettre les avantages cliniques.

Le médicament à l'étude, ALT-801, est un composé biologique composé d'interleukine-2 (IL-2) génétiquement fusionnée à un récepteur de cellule T soluble humanisé dirigé contre l'antigène dérivé de p53. Cette étude vise à évaluer si le fait de diriger l'activité de l'IL-2 à l'aide d'ALT-801 vers les sites tumoraux du patient qui surexpriment p53 entraîne des avantages cliniques.

Le médicament à l'étude sera administré par perfusion intraveineuse en bolus dans un hôpital hospitalier sous la supervision d'un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation d'agents anticancéreux, y compris l'IL-2 à forte dose. Un établissement de soins intensifs et des spécialistes compétents en médecine cardiopulmonaire ou en soins intensifs doivent être disponibles. Il existe deux cycles de traitement. Pour chaque cycle de traitement, les patients seront admis à l'hôpital, resteront à l'hôpital pendant la période de perfusion du médicament à l'étude et sortiront de l'hôpital le lendemain de la dernière perfusion à la discrétion de l'investigateur principal. Il y a une période de repos de 10 jours entre les cycles de traitement. Les évaluations des tumeurs seront effectuées aux semaines 7 et 11 après le début du médicament à l'étude.