ALT-801:n turvallisuus- ja tehokkuustutkimus progressiivisten metastaattisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa

Useimmat nykyiset syövänhoitostrategiat sisältävät kemoterapeuttisten tai biologisten lääkkeiden käytön, joilla on vaihteleva tehokkuus ja huomattava toksisuus. Rajoitukset johtuvat usein terapeuttisen lääkkeen normaaleihin kudoksiin kohdistuvista haitallisista sivuvaikutuksista. Yksi tapa hallita näitä vaikutuksia on kohdistaa hoito kasvainkohtaan. Tunnistetuista kasvainantigeeneistä ihmisen p53-kasvainsuppressoriproteiini yliekspressoituu monissa ihmisen pahanlaatuisissa kasvaimissa. p53 on solunsisäinen kasvainsuppressoriproteiini, joka estää solujen lisääntymisen. Mutatoituessaan se menettää kykynsä tukahduttaa epänormaalia lisääntymistä ja sen puoliintumisaika on pidempi kuin villityypin proteiinilla, mikä mahdollistaa sen kertymisen kasvaimiin. Lisäksi p53:n yli-ilmentyminen korreloi kasvaimen transformaation ja aggression kanssa, ja se liittyy alhaisempaan kokonaiseloonjäämisasteeseen ja vastustuskykyyn kemoterapeuttiselle interventiolle syöpäpotilailla. Siksi p53 näyttää olevan merkki huomattavalle määrälle ihmisen pahanlaatuisia kasvaimia ja edustaa hyvää kohdetta immunoterapeuttisille aineille. P53:a ei kuitenkaan voida käyttää vasta-aineiden kohteena, koska se ei näy itsenäisesti solun pinnalla. Sen sijaan p53-proteiini prosessoidaan intrasellulaarisesti peptidifragmenteiksi, jotka sitten näytetään solun pinnalla suuren histokompatibiliteettikompleksin (MHC) yhteydessä. T-solut tunnistavat nämä peptidi/MHC-kompleksit T-solureseptoriensa (TCR:ien) kautta. Äskettäin on vahvistettu, että peptidifragmentti on kohonnut merkittävästi monissa ihmisen kasvainkudoksissa, erityisesti melanoomassa, munuaisissa, keuhkoissa, rinnoissa, paksusuolen, virtsarakon, munasarjojen, mahalaukun, ruokatorven, lymfooman, maksan, leukemian ja pään ja kaulan syöpä. Kohdennetut lähestymistavat terapeuttisten sytokiinien keskittämiseksi kasvainkohtiin, jotka ilmentävät p53:a, voisivat tarjota huomattavia etuja nykyiseen hoitoon verrattuna.

Interleukiini-2 (IL-2) on hyvin karakterisoitu kasvutekijä immuuniefektorisoluille, joilla on ratkaiseva rooli kasvaimen hallinnassa ja hylkimisreaktiossa. Rekombinantti ihmisen IL-2 on hyväksytty metastaattisen melanooman ja munuaissyövän hoitoon. IL-2-hoidon suurin haittapuoli on kuitenkin sen vakava systeeminen toksisuus. Tämän seurauksena suuriannoksisen IL-2:n käyttö on rajoitettu erikoisohjelmiin, joissa on kokenut henkilökunta, ja sitä tarjotaan yleensä potilaille, jotka ovat herkkiä ja joilla on erinomainen elinten toiminta. Siten on olemassa kriittinen tarve innovatiivisille strategioille, jotka tehostavat IL-2:n vaikutuksia tai vähentävät sen toksisuutta vaarantamatta kliinisiä etuja.

Tutkimuslääke, ALT-801, on biologinen yhdiste, joka koostuu interleukiini-2:sta (IL-2), joka on geneettisesti fuusioitunut humanisoituun liukoiseen T-solureseptoriin, joka on suunnattu p53-peräistä antigeeniä vastaan. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida, johtaako IL-2-aktiivisuuden ohjaaminen ALT-801:tä käyttämällä potilaan kasvainkohtiin, jotka yliekspressoivat p53:a, kliinisiä etuja.

Tutkimuslääkettä annetaan bolusinfuusiona suonensisäisenä infuusiona sairaalahoidossa sellaisen pätevän lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta syöpälääkkeiden, mukaan lukien suuriannoksista IL-2:ta, käytöstä. Tehohoidon osasto ja kardiopulmonaalisen tai tehohoidon asiantuntijoiden on oltava käytettävissä. Hoitojaksoja on kaksi. Jokaisella hoitojaksolla potilaat viedään sairaalaan, jäävät sairaalaan tutkimuslääkkeen infuusiojakson ajaksi ja kotiutetaan sairaalasta viimeisen infuusion jälkeisenä päivänä päätutkijan harkinnan mukaan. Hoitojaksojen välillä on 10 päivän lepojakso. Kasvainarvioinnit tehdään viikolla 7 ja 11 tutkimuslääkkeen aloittamisen jälkeen.