Исследование безопасности и эффективности ALT-801 для лечения прогрессирующих метастатических злокачественных новообразований

Большинство современных стратегий лечения рака включают использование химиотерапевтических или биологических препаратов, обладающих различной эффективностью и значительной токсичностью. Ограничения часто являются результатом неблагоприятных побочных эффектов терапевтического препарата на нормальные ткани. Одним из подходов к контролю этих эффектов является нацеливание терапии на участок опухоли. Из идентифицированных опухолевых антигенов белок-супрессор опухоли р53 человека сверхэкспрессируется в широком диапазоне злокачественных новообразований человека. p53 представляет собой внутриклеточный белок-супрессор опухоли, который блокирует пролиферацию клеток. При мутации он теряет способность подавлять аномальную пролиферацию и имеет более длительный период полувыведения, чем белок дикого типа, что позволяет ему накапливаться в опухолях. Кроме того, сверхэкспрессия р53 коррелирует с трансформацией опухоли и агрессией и связана с более низкой общей выживаемостью и резистентностью к химиотерапевтическому вмешательству у онкологических больных. Следовательно, р53, по-видимому, является маркером значительного числа злокачественных новообразований человека и представляет собой хорошую мишень для иммунотерапевтических средств. Однако р53 нельзя использовать в качестве мишени для антител, поскольку он не экспонируется самостоятельно на клеточной поверхности. Вместо этого белок p53 подвергается внутриклеточному процессингу в пептидные фрагменты, которые затем экспонируются на клеточной поверхности в составе главного комплекса гистосовместимости (MHC). Эти комплексы пептид/MHC распознаются Т-клетками через их Т-клеточные рецепторы (TCR). Недавно было подтверждено, что пептидный фрагмент значительно повышен в широком диапазоне опухолевых тканей человека, особенно в меланоме, почках, легких, молочной железе, толстой кишке, мочевом пузыре, яичниках, желудке, пищеводе, лимфоме, печени, лейкемии и опухолях головы и рак шеи. Целевые подходы к концентрации терапевтических цитокинов в опухолевых участках, которые экспрессируют p53, могут обеспечить значительные преимущества по сравнению с текущим лечением.

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой хорошо изученный фактор роста иммунных эффекторных клеток, которые играют решающую роль в контроле и отторжении опухоли. Рекомбинантный человеческий ИЛ-2 одобрен для лечения метастатической меланомы и почечно-клеточного рака. Однако основным недостатком терапии ИЛ-2 является его сильная системная токсичность. В результате использование высоких доз ИЛ-2 ограничивается специализированными программами с участием опытного персонала и обычно предлагается пациентам, которые реагируют на лечение и имеют отличную функцию органов. Таким образом, существует острая необходимость в инновационных стратегиях, которые усиливают эффекты ИЛ-2 или снижают его токсичность без ущерба для клинических преимуществ.

Исследуемый препарат ALT-801 представляет собой биологическое соединение, состоящее из интерлейкина-2 (IL-2), генетически слитого с гуманизированным растворимым Т-клеточным рецептором, направленным против антигена, полученного из p53. Это исследование предназначено для оценки того, приводит ли направление активности IL-2 с использованием ALT-801 к опухолевым участкам пациента, которые сверхэкспрессируют p53, к клиническим преимуществам.

Исследуемый препарат будет вводиться путем болюсной внутривенной инфузии в условиях стационара под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противораковых средств, включая высокие дозы ИЛ-2. Необходимо наличие отделения интенсивной терапии и специалистов в области сердечно-легочной или интенсивной терапии. Существует два цикла лечения. Для каждого цикла лечения пациенты будут госпитализированы, останутся в больнице в течение периода инфузии исследуемого препарата и будут выписаны из больницы на следующий день после последней инфузии по усмотрению главного исследователя. Между курсами лечения есть 10-дневный период отдыха. Оценки опухоли будут проводиться через 7 и 11 недель после начала приема исследуемого препарата.