Studie bezpečnosti a účinnosti ALT-801 k léčbě progresivních metastatických malignit

Většina současných strategií léčby rakoviny zahrnuje použití chemoterapeutických nebo biologických léků, které vykazují různou účinnost a značnou toxicitu. Omezení jsou často výsledkem nepříznivých vedlejších účinků terapeutického léčiva na normální tkáně. Jedním přístupem ke kontrole těchto účinků je zacílit terapii na místo nádoru. Z identifikovaných nádorových antigenů je lidský nádorový supresorový protein p53 nadměrně exprimován u široké škály lidských malignit. p53 je intracelulární tumor supresorový protein, který působí tak, že zastaví proliferaci buněk. Když je mutován, ztrácí schopnost potlačovat abnormální proliferaci a vykazuje delší poločas než protein divokého typu, což umožňuje jeho akumulaci v nádorech. Nadměrná exprese p53 navíc koreluje s nádorovou transformací a agresí a je spojena s nižším celkovým přežitím a rezistencí vůči chemoterapeutické intervenci u pacientů s rakovinou. Zdá se tedy, že p53 je markerem značného počtu lidských malignit a představuje dobrý cíl pro imunoterapeutika. Nicméně p53 nemůže být použit jako cíl pro protilátky, protože není zobrazen nezávisle na buněčném povrchu. Místo toho je protein p53 zpracován intracelulárně na peptidové fragmenty, které jsou pak vystaveny na buněčném povrchu v kontextu hlavního histokompatibilního komplexu (MHC). Tyto komplexy peptid/MHC jsou rozpoznávány T-buňkami prostřednictvím jejich T-buněčných receptorů (TCR). Nedávno bylo potvrzeno, že peptidový fragment je významně zvýšený v širokém spektru lidských nádorových tkání, zejména u melanomu, ledvin, plic, prsu, kolorektálního měchýře, močového měchýře, vaječníků, žaludku, jícnu, lymfomu, jater, leukémie a hlavy a rakovina krku. Cílené přístupy ke koncentraci terapeutických cytokinů v místech nádoru, která exprimují p53, by mohly poskytnout značné výhody oproti současné léčbě.

Interleukin-2 (IL-2) je dobře charakterizovaný růstový faktor pro imunitní efektorové buňky, které hrají kritickou roli při kontrole a odmítnutí nádoru. Rekombinantní lidský IL-2 byl schválen pro léčbu metastatického melanomu a renálního karcinomu. Avšak hlavní nevýhodou terapie IL-2 je její závažná systémová toxicita. V důsledku toho je použití vysokých dávek IL-2 omezeno na specializované programy se zkušeným personálem a je obecně nabízeno pacientům, kteří reagují a mají vynikající orgánovou funkci. Existuje tedy kritická potřeba inovativních strategií, které zvyšují účinky IL-2 nebo snižují jeho toxicitu, aniž by byly ohroženy klinické výhody.

Studovaný lék, ALT-801, je biologická sloučenina složená z interleukinu-2 (IL-2) geneticky fúzovaného s humanizovaným rozpustným T-buněčným receptorem namířeným proti antigenu odvozenému od p53. Tato studie má vyhodnotit, zda nasměrování aktivity IL-2 pomocí ALT-801 na místa nádoru pacienta, která nadměrně exprimují p53, vede ke klinickému přínosu.

Studované léčivo bude podáváno bolusovou intravenózní infuzí v nemocničním prostředí pod dohledem kvalifikovaného lékaře, který má zkušenosti s používáním protirakovinných látek včetně vysoké dávky IL-2. Musí být k dispozici zařízení intenzivní péče a specialisté kvalifikovaní v kardiopulmonální nebo intenzivní medicíně. Existují dva léčebné cykly. Pro každý léčebný cyklus budou pacienti přijati do nemocnice, zůstanou v nemocnici během období infuze studovaného léku a budou propuštěni z nemocnice den po poslední infuzi podle uvážení hlavního zkoušejícího. Mezi léčebnými cykly je 10denní přestávka. Hodnocení nádoru bude provedeno v týdnech 7 a 11 po zahájení podávání studovaného léku.