Estudo de Segurança e Eficácia de ALT-801 para Tratar Malignidades Metastáticas Progressivas

A maioria das estratégias atuais de tratamento do câncer envolve o uso de drogas quimioterápicas ou biológicas que exibem eficácia variável e toxicidade considerável. As limitações são muitas vezes o resultado dos efeitos colaterais adversos da droga terapêutica nos tecidos normais. Uma abordagem para controlar esses efeitos é direcionar a terapia para o local do tumor. Dos antígenos tumorais identificados, a proteína supressora de tumor p53 humana é superexpressa em uma ampla gama de malignidades humanas. p53 é uma proteína supressora de tumor intracelular que atua para deter a proliferação de células. Quando mutada, ela perde a capacidade de suprimir a proliferação anormal e apresenta uma meia-vida mais longa que a proteína selvagem, permitindo seu acúmulo em tumores. Além disso, a superexpressão de p53 se correlaciona com a transformação e agressão do tumor e está associada a taxas de sobrevida global mais baixas e resistência à intervenção quimioterapêutica em pacientes com câncer. Portanto, p53 parece ser um marcador para um número considerável de malignidades humanas e representa um bom alvo para imunoterapia. No entanto, p53 não pode ser usado como alvo para anticorpos porque não é exibido de forma independente na superfície celular. Em vez disso, a proteína p53 é processada intracelularmente em fragmentos peptídicos que são exibidos na superfície celular no contexto do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Esses complexos peptídeo/MHC são reconhecidos pelas células T por meio de seus receptores de células T (TCRs). Recentemente, foi confirmado que o fragmento peptídico é significativamente elevado em uma ampla gama de tecidos tumorais humanos, particularmente em melanoma, renal, pulmão, mama, colo-retal, bexiga, ovário, estômago, esôfago, linfoma, fígado, leucemia e cabeça & câncer de pescoço. Abordagens direcionadas para concentrar citocinas terapêuticas nos locais do tumor que expressam p53 podem fornecer vantagens consideráveis ​​sobre o tratamento atual.

A interleucina-2 (IL-2) é um fator de crescimento bem caracterizado para células efetoras imunes que desempenham papéis críticos no controle e rejeição de tumores. Uma IL-2 humana recombinante foi aprovada para o tratamento de melanoma metastático e carcinoma de células renais. No entanto, a principal desvantagem da terapia com IL-2 é sua toxicidade sistêmica grave. Como resultado, o uso de altas doses de IL-2 é limitado a programas especializados com pessoal experiente e geralmente é oferecido a pacientes responsivos e com função orgânica excelente. Assim, há uma necessidade crítica de estratégias inovadoras que melhorem os efeitos da IL-2 ou reduzam sua toxicidade sem comprometer os benefícios clínicos.

A droga do estudo, ALT-801, é um composto biológico composto de interleucina-2 (IL-2) geneticamente fundida a um receptor de célula T solúvel humanizado direcionado contra o antígeno derivado de p53. Este estudo é para avaliar se direcionar a atividade de IL-2 usando ALT-801 para os locais de tumor do paciente que superexpressam p53 resulta em benefícios clínicos.

A droga do estudo será administrada por infusão intravenosa em bolus em ambiente hospitalar sob a supervisão de um médico qualificado com experiência no uso de agentes anticancerígenos, incluindo alta dose de IL-2. Uma unidade de terapia intensiva e especialistas especializados em medicina cardiopulmonar ou terapia intensiva devem estar disponíveis. Existem dois ciclos de tratamento. Para cada ciclo de tratamento, os pacientes serão admitidos no hospital, permanecerão no hospital durante o período de infusão do medicamento do estudo e receberão alta do hospital no dia seguinte à última infusão, a critério do Investigador Principal. Há um período de repouso de 10 dias entre os ciclos de tratamento. As avaliações do tumor serão feitas nas semanas 7 e 11 após o início do medicamento do estudo.