Badanie bezpieczeństwa i skuteczności ALT-801 w leczeniu postępujących nowotworów przerzutowych

Większość obecnych strategii leczenia raka obejmuje stosowanie leków chemioterapeutycznych lub biologicznych, które wykazują zmienną skuteczność i znaczną toksyczność. Ograniczenia często wynikają z niekorzystnego działania leku terapeutycznego na zdrowe tkanki. Jednym ze sposobów kontrolowania tych efektów jest ukierunkowanie terapii na miejsce guza. Spośród zidentyfikowanych antygenów nowotworowych, ludzkie białko supresorowe nowotworu p53 ulega nadekspresji w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. p53 jest wewnątrzkomórkowym białkiem supresorowym guza, które działa w celu zatrzymania proliferacji komórek. Po zmutowaniu traci zdolność do hamowania nieprawidłowej proliferacji i wykazuje dłuższy okres półtrwania niż białko typu dzikiego, co pozwala na jego akumulację w nowotworach. Ponadto nadekspresja p53 koreluje z transformacją guza i agresją i jest związana z niższymi wskaźnikami przeżycia całkowitego i opornością na interwencję chemioterapeutyczną u pacjentów z rakiem. Dlatego p53 wydaje się być markerem znacznej liczby ludzkich nowotworów złośliwych i stanowi dobry cel dla immunoterapeutyków. Jednak p53 nie może być używany jako cel dla przeciwciał, ponieważ nie jest prezentowany niezależnie na powierzchni komórki. Zamiast tego białko p53 jest przetwarzane wewnątrzkomórkowo na fragmenty peptydowe, które są następnie prezentowane na powierzchni komórki w kontekście głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC). Te kompleksy peptyd/MHC są rozpoznawane przez komórki T poprzez ich receptory komórek T (TCR). Ostatnio potwierdzono, że poziom fragmentu peptydu jest znacząco podwyższony w wielu ludzkich tkankach nowotworowych, szczególnie w czerniaku, nerkach, płucach, piersiach, jelicie grubym, pęcherzu moczowym, jajnikach, żołądku, przełyku, chłoniaku, wątrobie, białaczce i głowie. rak szyi. Ukierunkowane podejścia do skoncentrowania terapeutycznych cytokin w miejscach guza, w których zachodzi ekspresja p53, mogą przynieść znaczne korzyści w porównaniu z obecnym leczeniem.

Interleukina-2 (IL-2) jest dobrze scharakteryzowanym czynnikiem wzrostu immunologicznych komórek efektorowych, które odgrywają kluczową rolę w zwalczaniu i odrzucaniu nowotworu. Rekombinowana ludzka IL-2 została zatwierdzona do leczenia przerzutowego czerniaka i raka nerkowokomórkowego. Jednak główną wadą terapii IL-2 jest jej ciężka toksyczność ogólnoustrojowa. W rezultacie stosowanie wysokich dawek IL-2 jest ograniczone do specjalistycznych programów z doświadczonym personelem i jest ogólnie oferowane pacjentom, którzy reagują i mają doskonałą czynność narządów. Zatem istnieje krytyczna potrzeba innowacyjnych strategii, które wzmacniają działanie IL-2 lub zmniejszają jej toksyczność bez uszczerbku dla korzyści klinicznych.

Badany lek, ALT-801, jest związkiem biologicznym składającym się z interleukiny-2 (IL-2) genetycznie połączonej z humanizowanym receptorem rozpuszczalnych komórek T skierowanym przeciwko antygenowi pochodzącemu z p53. To badanie ma na celu ocenę, czy skierowanie aktywności IL-2 za pomocą ALT-801 do miejsc guza pacjenta, które nadeksprymują p53, przynosi korzyści kliniczne.

Badany lek będzie podawany w bolusie dożylnym w warunkach szpitalnych pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w stosowaniu środków przeciwnowotworowych, w tym IL-2 w dużych dawkach. Musi być dostępny ośrodek intensywnej terapii i specjaliści wykwalifikowani w zakresie medycyny krążeniowo-oddechowej lub intensywnej terapii. Istnieją dwa cykle leczenia. W każdym cyklu leczenia pacjenci będą przyjmowani do szpitala, pozostaną w szpitalu podczas okresu wlewu badanego leku i zostaną wypisani ze szpitala następnego dnia po ostatnim wlewie według uznania głównego badacza. Pomiędzy cyklami leczenia występuje 10-dniowy okres odpoczynku. Oceny guza zostaną przeprowadzone w 7 i 11 tygodniu po rozpoczęciu przyjmowania badanego leku.