Chimiothérapie adaptée par tomographie par émission de positrons (TEP) dans le lymphome hodgkinien (LH) avancé (HD0607)

Numéro de version 1.0 Date 07.05.0808

Titre de l'étude

Un essai clinique de phase II pour évaluer l'impact clinique d'une stratégie globale utilisant l'imagerie TEP-FDG précoce pour une thérapie adaptée au risque dans le lymphome hodgkinien (aHL) avancé non traité.

Titre court de l'étude Chimiothérapie adaptée à la TEP dans le LH avancé

Dates de début et de fin des études Date de début : juillet 2008

Les patients seront recrutés pendant quatre années civiles et seront suivis au moins pendant trois ans.

Enregistrement des patients Tous les patients atteints d'un lymphome de Hodgkin nouvellement diagnostiqué, présentant une maladie avancée (stade II B-IV B) doivent être enregistrés sur le site WEB de l'étude quel que soit le traitement prévu.

Critère de jugement principal Survie sans progression (PFS) à 3 ans.

Critère secondaire Survie sans événement (SSE) à 3 ans de tous les patients enregistrés quel que soit le traitement assigné. Les événements sont les décès toutes causes confondues, la progression de la maladie, le cancer secondaire, les événements graves tardifs liés au traitement.

- Faisabilité du programme pour l'ensemble de la population des patients LH à un stade avancé admis dans les établissements du GITIL

Phase clinique Phase II

Conception de l'étude Un essai clinique multicentrique pour évaluer l'impact clinique d'une stratégie globale utilisant l'imagerie FDG-PET précoce après 2 cycles d'ABVD pour une thérapie adaptée au risque et adaptée à un seul patient pour tous les patients atteints d'un LHA nouvellement diagnostiqués admis dans les centres hématologiques GITIL.

Aspects statistiques 450 patients pourront être recrutés dans les centres GITIL en 4 ans. On pouvait s'attendre à ce que 35 % d'entre eux aient un PET-2 positif après 2 cours ABVD (135 patients). Environ la moitié de ces derniers pourraient être récupérés par BEACOPPescal. ou R-BEACOPPescal. thérapie. Étant donné que la SSP à 3 ans des patients atteints d'un LHH traités avec l'ABVD est de 70 %, nous pourrions nous attendre à guérir, avec cette approche, environ 85 % de ces patients. Afin de démontrer le bénéfice de cette stratégie par rapport au traitement ABVD conventionnel, avec la conception optimale en deux étapes de Simon et une erreur alpha de 0,05 et une puissance de 90 %, un minimum de 150 patients doit être recruté. Afin d'établir un avantage de R-BEACOPP esc. sur BEACOPPescal. Environ 135 patients sont nécessaires dans le bras des patients TEP-positifs.

L'analyse sera en intention de traiter. Des tests statistiques standard sur le temps jusqu'à l'événement seront effectués, y compris les courbes de survie de Kaplan-Meier, le test du log rank et les modèles de risques proportionnels de Cox. Le test du chi carré et l'analyse de la variance seront adoptés pour l'analyse univariée avec transformation mathématique pour approcher la normalité, le cas échéant. Le niveau formel de signification des valeurs P est fixé à 0,05 (bilatéral).

Analyse intermédiaire et aspects de sécurité Une première analyse intermédiaire est prévue un an après le début de l'étude afin de vérifier la morbi-mortalité du programme. En raison de la rareté de la maladie, aucune limite statistique formelle n'est établie comme règle d'arrêt. Les résultats de l'analyse intermédiaire seront évalués par le Data Safety and Monitoring Board (DSMB). Le président du DSMB avisera le comité de pilotage (ST) de toute mesure à prendre pour des raisons de sécurité (c'est-à-dire, clôture prématurée de l'étude et modification du protocole). Le DSMB établira et communiquera également au ST et au CRO ses propres règles et exigences afin d'optimiser la quantité et la qualité des informations à recevoir périodiquement pour surveiller de manière adéquate tous les aspects de sécurité.

Traitement initial pour 2 cycles ABVD (le cycle se répète tous les 28 jours) Il sera administré à pleine dose et selon le calendrier, quelle que soit la numération globulaire. Les facteurs de croissance peuvent être utilisés à la discrétion des investigateurs mais ne sont pas systématiquement conseillés.

Comité d'examen du PET Un comité central pour l'examen du PET (PET-RC) sera établi. Les membres seront sept experts en médecine nucléaire. Les aspects opérationnels de la validation des diagnostics TEP seront gérés par l'Institut national de physique nucléaire de Turin à l'aide d'un site Web déjà existant et fonctionnel. Dès réception des dossiers PET-2, ainsi que des études de base PET via le Web, les membres du PET-RC sont tenus d'envoyer les études examinées au Central Data Center (CDC) dans les 5 jours à compter de la date de réception des études du local. PET entrer. L'échange d'images sera effectué en téléchargeant les enregistrements de PET-2 (PET après 2 cycles d'ABVD) et PET-0 (PET de base) dans le .dycom format dans le site web dédié.Seules les TEP positives et "minimalement positives" seront examinées. Le jugement final d'une étude examinée définie comme "positive" ou "négative" sera fourni par le CDC au centre GITIL local sur la base des trois premières études examinées parvenues au CDC

Après 2 cycles, les patients TEP négatifs (bras B) continuent avec ABVD (pendant 4 cycles) ABVD comme ci-dessus, tous les 28 jours pendant 4 cycles supplémentaires Patients du bras B avec une TEP positive à la fin du traitement ABVD. Les patients avec une TEP positive à la fin de la chimiothérapie ABVD doivent subir, dans la mesure du possible, une biopsie de confirmation ; chez les patients atteints d'une maladie résistante avérée, la DHAP (x1 ou x2) doit être administrée afin de collecter un nombre suffisant de cellules CD 34+ ; ensuite ils procèdent à une chimiothérapie séquentielle à haute dose (HDS) classique avec : cyclophosphamide 4 gr./m2 , ARA-c 4 gr./m2/jour pendant 4 jours, VP 16 2 gr./m2, suivi de cellules souches autologues transplantation (ASCT) avec conditionnement BEAM

Radiothérapie de consolidation (bras B) Les patients traités par ABVD traditionnel x 6 cycles (bras TEP négatif) seront réévalués à la fin de la chimiothérapie par TEP. Les patients avec une TEP finale négative seront randomisés pour subir ou non une radiothérapie de consolidation sur la ou les lésions volumineuses initiales ou sur la maladie résiduelle. La radiothérapie sera donnée avec une "technique de champ impliqué, à la dose de 30 Gy. Aucune radiothérapie n'est prévue chez les patients dont la masse résiduelle n'était pas une lésion volumineuse initiale.

Après 2 cycles, les patients positifs à la TEP (bras A) seront randomisés pour recevoir 4 administrations de BEACOPP intensifié ou 4 administrations de R-BEACOPP intensifié pendant 4 cycles. Les cellules souches du sang périphérique (PBSC) seront collectées après le premier cours BEACOPP (ou R-BEACOPP)

Après 4 cycles de BEACOPP renforcé ou de R-BEACOPP renforcé, les patients avec TEP négative continueront avec le BEACOPP initial ou le R-BEACOPP initial (pour 4 cycles supplémentaires)

Après 4 cycles de BEACOPP intensifié ou R-BEACOPP intensifié, les patients avec TEP positive subiront un traitement de rattrapage avec DHAP (x 1 ou x 2) suivi d'une double greffe de cellules souches autologues (ASCT) ou, en présence d'une cellule souche compatible HLA appropriée donneur, avec une seule ASCT (BEAM) suivie d'une allogreffe de moelle osseuse RIC .

Greffe allogénique à intensité réduite :

Thiotépa 5 mg/Kg toutes les 12 heures pour 2 prises (jour -5) ; cyclophosphamide 30 mg/kg (jours -4 et -3) ; fludarabine 30 mg/ms (jours -4 et -3) ; greffe allogénique de cellules souches avec 4 à 8 X 106 cellules CD34+/kg provenant de donneurs apparentés (jour 0).

Prophylaxie GVHD :

Ciclosporine A (CSA), ajustée à des taux sanguins de 200-300 ng/ml, et méthotrexate en cure courte (10 mg/ms jour +1, 8 mg/ms jour + 3 et +6). Le CSA est administré à pleine dose jusqu'au jour +100 et, si la GVHD ne se produit pas, la dose est réduite de 10 % chaque semaine par la suite

Durée du traitement Environ 10 à 11 mois pour les patients TEP-2+ et 6 mois pour les patients TEP-2 négatifs