Positron Emission Tomography (PET)-tilpasset kjemoterapi ved avansert Hodgkin-lymfom (HL) (HD0607)

Versjonsnummer 1.0 Dato 07.05.0808

Studietittel

En fase II klinisk studie for å vurdere den kliniske effekten av en global strategi som bruker tidlig FDG-PET-avbildning for en risikotilpasset terapi ved ubehandlet, avansert Hodgkin-lymfom (aHL).

Kort studietittel PET-tilpasset kjemoterapi i avansert HL

Start- og sluttdato for studiet Startdato: juli 2008

Pasienter skal rekrutteres i løpet av fire kalenderår og følges i minst tre år.

Registrering av pasientene Alle pasienter med nylig diagnostisert Hodgkins lymfom, med avansert sykdom (stadium II B-IV B), bør registreres på WEB-stedet for studien uansett hvilken behandling som er planlagt.

Primært utfallsmål 3-års progresjonsfri overlevelse (PFS).

Sekundært endepunkt 3-års hendelsesfri overlevelse (EFS) for alle de registrerte pasientene uansett hvilken behandling som er tildelt. Hendelser er dødsfall uansett årsak, sykdomsprogresjon, sekundær kreft, sene alvorlige behandlingsrelaterte hendelser.

- Gjennomførbarhet av programmet for hele populasjonen av avansert stadium HL-pasienter innlagt på GITIL-institusjoner

Klinisk fase fase II

Studiedesign En multisenter klinisk studie for å vurdere den kliniske effekten av en global strategi som bruker tidlig FDG-PET-avbildning etter 2 sykluser med ABVD for en risikotilpasset, enkeltpasienttilpasset terapi for alle nydiagnostiserte aHL-pasienter innlagt på GITIL hematologiske sentre.

Statistiske aspekter 450 pasienter kunne rekrutteres i GITIL-sentre i løpet av 4 år. 35 prosent av disse kunne forventes å ha PET-2-positiv etter 2 ABVD-kurer (135 pasienter). Omtrent halvparten av disse sistnevnte kan sannsynligvis reddes av BEACOPPescal. eller R-BEACOPPescal. terapi. Siden 3-års PFS for aHL-pasienter behandlet med ABVD er 70 %, kunne vi forvente å kurere, med denne tilnærmingen, omtrent 85 % av disse pasientene. For å demonstrere en fordel med denne strategien fremfor konvensjonell ABVD-behandling, med Simons optimale totrinnsdesign og en alfafeil på 0,05 og en styrke på 90 %, må minimum 150 pasienter registreres. For å etablere en fordel med R-BEACOPP esc. over BEACOPPescal. Det trengs ca. 135 pasienter i armen til PET-positive pasienter.

Analyse vil være intensjon-å-behandle. Standard tid-til-hendelse statistikktester vil bli utført, inkludert Kaplan-Meier overlevelseskurver, log rank test og Cox proporsjonale faremodeller. Chi square test og variansanalyse vil bli tatt i bruk for univariat analyse med matematisk transformasjon for å nærme seg normalitet etter behov. Det formelle signifikansnivået for P-verdier er satt til 0,05 (two-tailed).

Interimanalyse og sikkerhetsaspekter En første interimanalyse planlegges ett år etter studiestart for å kontrollere sykelighet og dødelighet i programmet. På grunn av sykdommens sjeldenhet er det ikke etablert noen formelle statistiske grenser som stoppregler. Resultatene av interimanalysen vil bli evaluert av Data Safety and Monitoring Board (DSMB). Styrelederen for DSMB vil gi råd til styringskomiteen (ST) om eventuelle tiltak som må iverksettes av sikkerhetsmessige årsaker (dvs. for tidlig avslutning av studien og endring av protokoll). DSMB vil også etablere og kommunisere til ST og CRO sine egne regler og krav for å optimalisere mengden og kvaliteten på informasjonen som skal mottas med jevne mellomrom for å overvåke alle sikkerhetsaspekter tilstrekkelig.

Innledende behandling i 2 sykluser ABVD (syklus gjentas hver 28. dag) Dette vil bli gitt i full dose og i henhold til plan, uavhengig av blodtelling. Vekstfaktorer kan brukes etter etterforskernes skjønn, men anbefales ikke rutinemessig.

PET-vurderingsutvalg Det skal opprettes et sentralt panel for PET-revisjon (PET-RC). Medlemmene vil være syv nukleærmedisinske eksperter. De operasjonelle aspektene ved valideringen av PET-diagnoser vil bli administrert av National Institute of Nuclear Physics i Torino ved å bruke et allerede eksisterende og fungerende nettsted. Ved mottak av PET-2-poster, sammen med PET-grunnlinjestudier via nett, er PET-RC-medlemmene forpliktet til å sende de gjennomgåtte studiene til Central Data Center (CDC) innen 5 dager fra dataene for mottak av studiene fra den lokale PET inn. Bildeutvekslingen vil bli utført ved å laste opp postene PET-2 (PET etter 2 sykluser med ABVD) og PET-0 (baseline PET) i .dycom formatet på nettstedet dedikert. Bare den positive og "minimum positive" PET-skanningen vil bli vurdert. Den endelige bedømmelsen av en gjennomgått definert som "positiv" eller "negativ" studie vil bli levert fra CDC til det lokale GITIL-senteret på grunnlag av de tre første gjennomgåtte studiene som kom til CDC

Etter 2 sykluser fortsetter PET-negative pasienter (arm B) med ABVD (i 4 sykluser) ABVD som ovenfor, hver 28. dag i 4 ytterligere sykluser Pasienter i arm B med positiv PET ved slutten av ABVD-behandling. Pasienter med positiv PET ved slutten av ABVD-kjemoterapi bør, når det er mulig, gjennomgå en bekreftende biopsi; hos pasienter med en påvist resistent sykdom bør DHAP (x1 eller x2) gis for å samle et tilstrekkelig antall CD 34+-celler; senere går de videre til en klassisk høydose sekvensiell kjemoterapi (HDS) med: cyklofosfamid 4 gr./m2, ARA-c 4 gr./m2/dag i 4 dager, VP 16 2 gr./m2, etterfulgt av autolog stamcelle transplantasjon (ASCT) med BEAM-kondisjoneringsregime

Konsolideringsstrålebehandling (arm B) Pasienter behandlet med tradisjonell ABVD x 6 sykluser (PET-negativ arm) vil bli revurdert ved slutten av kjemoterapi med PET. Pasienter med en negativ endelig PET-skanning vil bli randomisert til å gjennomgå konsolideringsstrålebehandling eller ikke på den/de innledende store lesjonen(e) eller på den gjenværende sykdommen. Strålebehandling vil bli gitt med en "involvert feltteknikk, i dosen 30 Gy. Det er ikke planlagt strålebehandling hos pasienter med gjenværende masse som ikke var en initial voluminøs lesjon.

Etter 2 sykluser vil PET-positive pasienter (arm A) randomiseres til 4 eskalert BEACOPP eller 4 eskalert R-BEACOPP administrering i 4 sykluser. Perifer blodstamcelle (PBSC) vil bli samlet inn etter det første BEACOPP (eller R-BEACOPP) kurset

Etter 4 sykluser med eskalert BEACOPP eller eskalert R-BEACOPP vil pasienter med PET-negativ fortsette med baseline BEACOPP eller baseline R-BEACOPP (for ytterligere 4 sykluser)

Etter 4 sykluser med eskalert BEACOPP eller eskalert R-BEACOPP vil pasienter med positiv PET gjennomgå bergingsbehandling med DHAP (x 1 eller x 2) etterfulgt av dobbel autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) eller, i nærvær av en passende HLA-matchet stamcelle donor, med en enkelt ASCT (BEAM) etterfulgt av RIC allogen benmargstransplantasjon.

Allogen transplantasjon med redusert intensitet:

Thiotepa 5 mg/kg hver 12. time i 2 doser (dag -5); cyklofosfamid 30 mg/kg (dag -4 og -3); fludarabin 30 mg/ms (dager -4 og -3); allogen stamcelletransplantasjon med 4 - 8 X 106 CD34+ celler/kg fra beslektede givere (dag 0).

GVHD profylakse:

Cyclosporin A (CSA), justert til 200-300 ng/ml blodnivåer, og kortkur metotreksat (10 mg/ms dag +1, 8 mg/ms dag + 3 og +6). CSA administreres med full dose gjennom dag +100, og hvis GVHD ikke oppstår, trappes dosen ned med 10 % hver uke etterpå

Behandlingsvarighet Ca. 10-11 måneder for PET-2+ pasienter og 6 måneder for PET-2 negative pasienter