Pozytonowa tomografia emisyjna (PET)-adaptowana chemioterapia w zaawansowanym chłoniaku Hodgkina (HL) (HD0607)

Numer wersji 1.0 Data 07.05.0808

Tytuł badania

Badanie kliniczne II fazy mające na celu ocenę wpływu klinicznego globalnej strategii wykorzystującej wczesne obrazowanie FDG-PET w terapii dostosowanej do ryzyka w nieleczonym, zaawansowanym chłoniaku Hodgkina (aHL).

Krótki tytuł badania Chemioterapia przystosowana do PET w zaawansowanym HL

Daty rozpoczęcia i zakończenia studiów Data rozpoczęcia: lipiec 2008 r

Pacjenci będą rekrutowani przez cztery lata kalendarzowe i będą obserwowani przez co najmniej trzy lata.

Rejestracja pacjentów Wszyscy pacjenci z nowo rozpoznanym chłoniakiem Hodgkina, z zaawansowaną chorobą (stadium II B-IV B) powinni zostać zarejestrowani na stronie internetowej badania niezależnie od planowanego leczenia.

Pierwszorzędowa miara wyniku 3-letnie przeżycie bez progresji choroby (PFS).

Drugorzędowy punkt końcowy 3-letnie przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) wszystkich zarejestrowanych pacjentów, niezależnie od przypisanego leczenia. Zdarzenia to zgony z jakiejkolwiek przyczyny, progresja choroby, wtórny rak, późne poważne zdarzenia związane z leczeniem.

- Możliwość realizacji programu dla całej populacji chorych na HL w zaawansowanym stadium przyjętych do placówek GITIL

Faza kliniczna Faza II

Projekt badania Wieloośrodkowe badanie kliniczne mające na celu ocenę wpływu klinicznego globalnej strategii wykorzystującej wczesne obrazowanie FDG-PET po 2 cyklach ABVD w dostosowanej do ryzyka terapii dostosowanej do pojedynczego pacjenta dla wszystkich nowo zdiagnozowanych pacjentów z aHL przyjętych do ośrodków hematologicznych GITIL.

Aspekty statystyczne W ciągu 4 lat w ośrodkach GITIL można by zrekrutować 450 pacjentów. Można oczekiwać, że u trzydziestu pięciu procent z nich uzyska się wynik PET-2 dodatni po 2 kursach ABVD (135 pacjentów). Mniej więcej połowa z tych ostatnich mogłaby prawdopodobnie zostać uratowana przez BEACOPPescal. lub R-BEACOPPescal. terapia. Ponieważ 3-letni PFS pacjentów z aHL leczonych ABVD wynosi 70%, można spodziewać się wyleczenia przy zastosowaniu tego podejścia u około 85% tych pacjentów. Aby wykazać przewagę tej strategii nad konwencjonalnym leczeniem ABVD, z optymalnym dwuetapowym projektem Simona i błędem alfa 0,05 i mocą 90%, należy zarejestrować co najmniej 150 pacjentów. W celu ustalenia przewagi R-BEACOPP esc. ponad BEACOPPescal. Około 135 pacjentów jest potrzebnych w grupie pacjentów z dodatnim wynikiem badania PET.

Analiza będzie miała charakter zgodny z zamiarem leczenia. Przeprowadzone zostaną standardowe testy statystyczne czasu do wystąpienia zdarzenia, w tym krzywe przeżycia Kaplana-Meiera, test logarytmiczny rang i modele proporcjonalnego hazardu Coxa. Test chi-kwadrat i analiza wariancji zostaną przyjęte do analizy jednowymiarowej z transformacją matematyczną w celu zbliżenia się do normalności, jeśli jest to właściwe. Formalny poziom istotności dla wartości P ustalono na 0,05 (dwustronny).

Analiza tymczasowa i aspekty bezpieczeństwa Pierwsza analiza tymczasowa jest planowana rok po rozpoczęciu badania w celu sprawdzenia zachorowalności i śmiertelności w ramach programu. Ze względu na rzadkość występowania choroby nie ustalono formalnych granic statystycznych jako reguł zatrzymania. Wyniki tymczasowej analizy zostaną ocenione przez Radę ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (DSMB). Przewodniczący DSMB poinformuje Komitet Sterujący (ST) o wszelkich działaniach, jakie należy podjąć ze względów bezpieczeństwa (tj. przedwczesnego zamknięcia badania i modyfikacji protokołu). DSMB ustanowi również i przekaże ST i CRO własne zasady i wymagania w celu optymalizacji ilości i jakości informacji, które mają być okresowo otrzymywane w celu odpowiedniego monitorowania wszystkich aspektów bezpieczeństwa.

Początkowe leczenie przez 2 cykle ABVD (cykl powtarza się co 28 dni) Zostanie podane w pełnej dawce i zgodnie z harmonogramem, niezależnie od morfologii krwi. Czynniki wzrostu mogą być stosowane według uznania badaczy, ale nie są rutynowo zalecane.

Komitet ds. przeglądu PET Powołany zostanie centralny panel ds. przeglądu PET (PET-RC). Członkami będzie siedmiu ekspertów medycyny nuklearnej. Aspekty operacyjne walidacji diagnoz PET będą zarządzane przez Narodowy Instytut Fizyki Jądrowej w Turynie za pomocą już istniejącej i funkcjonującej strony internetowej. Po otrzymaniu przez Internet rekordów PET-2 wraz z podstawowymi badaniami PET, członkowie PET-RC są zobowiązani do przesłania zweryfikowanych badań do Centralnego Centrum Danych (CDC) w ciągu 5 dni od daty otrzymania danych z badań z lokalnego PET wejdź. Wymiana obrazu zostanie przeprowadzona poprzez załadowanie zapisów PET-2 (PET po 2 cyklach ABVD) i PET-0 (PET wyjściowy) w .dycom formacie na dedykowanej stronie internetowej. Oceniane będą tylko pozytywne i „minimalnie pozytywne” skany PET. Ostateczna ocena recenzowanego badania określonego jako „pozytywne” lub „negatywne” zostanie dostarczona z CDC do lokalnego centrum GITIL na podstawie pierwszych trzech recenzowanych badań dostarczonych do CDC

Po 2 cyklach pacjenci z ujemnym wynikiem PET (ramię B) kontynuują ABVD (przez 4 cykle) ABVD jak powyżej, co 28 dni przez 4 kolejne cykle. Pacjenci w ramieniu B z dodatnim wynikiem PET pod koniec leczenia ABVD. Pacjenci z dodatnim wynikiem PET na zakończenie chemioterapii ABVD powinni być poddani, jeśli to możliwe, biopsji potwierdzającej; u pacjentów z chorobą o potwierdzonej oporności należy podać DHAP (x1 lub x2) w celu zebrania wystarczającej liczby komórek CD 34+; później przechodzą do klasycznej wysokodawkowej chemioterapii sekwencyjnej (HDS) z: cyklofosfamidem 4 gr./m2, ARA-c 4 gr./m2/dobę przez 4 dni, VP 16 2 gr./m2, a następnie autologiczną komórką macierzystą transplantacji (ASCT) ze schematem kondycjonowania BEAM

Radioterapia konsolidacyjna (ramię B) Pacjenci leczeni tradycyjnymi cyklami ABVD x 6 (ramię z ujemnym wynikiem badania PET) zostaną poddani ponownej ocenie pod koniec chemioterapii z użyciem PET. Pacjenci z ujemnym końcowym wynikiem badania PET zostaną losowo przydzieleni do radioterapii konsolidacyjnej lub nie na początkowe duże zmiany lub na chorobę resztkową. Radioterapia będzie prowadzona „techniką pola zaangażowanego”, w dawce 30 Gy. Nie planuje się radioterapii u pacjentów z masą resztkową, która nie była pierwotną masową zmianą.

Po 2 cyklach pacjenci z dodatnim wynikiem badania PET (ramię A) zostaną losowo przydzieleni do 4 eskalowanych dawek BEACOPP lub 4 eskalowanych dawek R-BEACOPP przez 4 cykle. Komórki macierzyste krwi obwodowej (PBSC) zostaną pobrane po pierwszym kursie BEACOPP (lub R-BEACOPP)

Po 4 cyklach eskalacji BEACOPP lub eskalacji R-BEACOPP pacjenci z ujemnym wynikiem badania PET będą kontynuować podawanie początkowego BEACOPP lub początkowego R-BEACOPP (przez kolejne 4 cykle)

Po 4 cyklach eskalacji BEACOPP lub eskalacji R-BEACOPP pacjenci z dodatnim PET zostaną poddani leczeniu ratunkowemu DHAP (x 1 lub x 2), a następnie podwójnemu autologicznemu przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) lub, w obecności odpowiedniej komórki macierzystej dopasowanej pod względem HLA dawcy, z pojedynczym ASCT (BEAM), a następnie allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego RIC.

Przeszczep allogeniczny o zmniejszonej intensywności:

Tiotepa 5 mg/kg co 12 godzin w 2 dawkach (dzień -5); cyklofosfamid 30 mg/kg (dni -4 i -3); fludarabina 30 mg/ms (dni -4 i -3); allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych 4 - 8 X 106 komórek CD34+/kg od spokrewnionych dawców (dzień 0).

Profilaktyka GVHD:

Cyklosporyna A (CSA), dostosowana do poziomu 200-300 ng/ml we krwi i krótkotrwały metotreksat (10 mg/ms dzień +1, 8 mg/ms dzień + 3 i +6). CSA podaje się w pełnej dawce do dnia +100, a jeśli nie wystąpi GVHD, dawka jest zmniejszana o 10% co tydzień

Czas trwania leczenia Około 10-11 miesięcy dla pacjentów PET-2+ i 6 miesięcy dla pacjentów PET-2-ujemnych