Positronemissietomografie (PET)-aangepaste chemotherapie bij gevorderd Hodgkin-lymfoom (HL) (HD0607)

Versienummer 1.0 Datum 07.05.0808

Studie Titel

Een fase II klinische studie voor het beoordelen van de klinische impact van een wereldwijde strategie die gebruik maakt van vroege FDG-PET-beeldvorming voor een aan het risico aangepaste therapie bij onbehandeld, gevorderd Hodgkin-lymfoom (aHL).

Korte onderzoekstitel PET-adapted chemotherapie in gevorderde HL

Begin- en einddatum studie Startdatum: juli 2008

Patiënten worden geworven gedurende vier kalenderjaren en worden minimaal drie jaar gevolgd.

Registratie van de patiënten Alle patiënten met nieuw gediagnosticeerd Hodgkin-lymfoom, die zich presenteren met gevorderde ziekte (stadium II B-IV B) moeten worden geregistreerd op de WEB-site van het onderzoek, ongeacht de geplande behandeling.

Primaire uitkomstmaat 3-jaars progressievrije overleving (PFS).

Secundair eindpunt 3-jaars gebeurtenisvrije overleving (EFS) van alle geregistreerde patiënten ongeacht de toegewezen behandeling. Gebeurtenissen zijn sterfgevallen door welke oorzaak dan ook, ziekteprogressie, secundaire kanker, late ernstige behandelingsgerelateerde gebeurtenissen.

- Haalbaarheid van het programma voor de gehele populatie van HL-patiënten in een gevorderd stadium die zijn opgenomen in GITIL-instellingen

Klinische Fase Fase II

Onderzoeksopzet Een multicenter klinisch onderzoek voor het beoordelen van de klinische impact van een globale strategie waarbij gebruik wordt gemaakt van vroege FDG-PET-beeldvorming na 2 ABVD-cycli voor een aan het risico aangepaste therapie op maat van één patiënt voor alle nieuw gediagnosticeerde aHL-patiënten die zijn opgenomen in GITIL hematologische centra.

Statistische aspecten In 4 jaar tijd zouden 450 patiënten kunnen worden gerekruteerd in de GITIL-centra. Bij 35 procent van deze patiënten zou een PET-2-positief kunnen worden verwacht na 2 ABVD-kuren (135 patiënten). Ongeveer de helft van deze laatste kan waarschijnlijk worden gered door BEACOPPescal. of R-BEACOPescal. behandeling. Aangezien de PFS over 3 jaar van aHL-patiënten die met de ABVD worden behandeld 70% is, zouden we met deze benadering ongeveer 85% van deze patiënten kunnen genezen. Om het voordeel van deze strategie ten opzichte van conventionele ABVD-behandeling aan te tonen, met het Simon optimale tweefasenontwerp en een alfafout van 0,05 en een vermogen van 90%, moeten minimaal 150 patiënten worden ingeschreven. Om een ​​voordeel van R-BEACOPP esc. over BEACOPPescal. Er zijn ongeveer 135 patiënten nodig in de arm van PET-positieve patiënten.

Analyse zal intention-to-treat zijn. Er zullen standaard tijd-tot-gebeurtenisstatistieken worden uitgevoerd, waaronder Kaplan-Meier-overlevingscurven, log-ranktest en Cox-modellen voor proportionele gevaren. Chi-kwadraattest en variantieanalyse zullen worden gebruikt voor univariate analyse met wiskundige transformatie om de normaliteit waar nodig te benaderen. Het formele significantieniveau voor P-waarden is gesteld op 0,05 (tweezijdig).

Tussentijdse analyse en veiligheidsaspecten Een jaar na aanvang van de studie is een eerste tussentijdse analyse gepland om de morbiditeit en mortaliteit van het programma te controleren. Vanwege de zeldzaamheid van de ziekte zijn er geen formele statistische grenzen vastgesteld als stopregels. De resultaten van de tussentijdse analyse worden geëvalueerd door de Data Safety and Monitoring Board (DSMB). De voorzitter van de DSMB zal de stuurgroep (ST) adviseren over eventuele maatregelen die om veiligheidsredenen moeten worden genomen (d.w.z. voortijdige afsluiting van het onderzoek en wijziging van het protocol). De DSMB zal ook zijn eigen regels en vereisten vaststellen en communiceren aan de ST en de CRO om de kwantiteit en kwaliteit van de periodiek te ontvangen informatie te optimaliseren om alle veiligheidsaspecten adequaat te kunnen bewaken.

Initiële behandeling voor 2 cycli ABVD (cyclus wordt elke 28 dagen herhaald) Deze wordt in de volledige dosis en volgens schema gegeven, ongeacht het aantal bloedcellen. Groeifactoren kunnen naar goeddunken van onderzoekers worden gebruikt, maar worden niet routinematig geadviseerd.

PET Toetsingscommissie Er wordt een centraal panel voor PET toetsing (PET-RC) ingesteld. De leden zullen zeven deskundigen op het gebied van nucleaire geneeskunde zijn. De operationele aspecten van de validatie van PET-diagnoses zullen worden beheerd door het Nationaal Instituut voor Nucleaire Fysica in Turijn, gebruikmakend van een reeds bestaande en functionerende website. Na ontvangst van PET-2-records, samen met PET-baselineonderzoeken via internet, zijn de leden van PET-RC verplicht om de beoordeelde onderzoeken binnen 5 dagen na ontvangst van de onderzoeken van de lokale autoriteiten naar het Central Data Center (CDC) te sturen. PET binnen. De beelduitwisseling wordt uitgevoerd door de records van PET-2 (PET na 2 cycli van ABVD) en PET-0 (baseline PET) te uploaden in de .dycom formaat op de speciale website. Alleen de positieve en "minimaal positieve" PET-scan worden beoordeeld. Het definitieve oordeel van een beoordeelde studie gedefinieerd als "positief" of "negatief" zal door de CDC aan het plaatselijke GITIL-centrum worden verstrekt op basis van de eerste drie beoordeelde onderzoeken die bij de CDC zijn aangekomen

Na 2 cycli gaan PET-negatieve patiënten (arm B) door met ABVD (gedurende 4 cycli) ABVD zoals hierboven, elke 28 dagen gedurende nog 4 cycli. Patiënten in arm B met een positieve PET aan het einde van de ABVD-behandeling. Patiënten met een positieve PET aan het einde van ABVD-chemotherapie moeten, indien mogelijk, een bevestigende biopsie ondergaan; bij patiënten met een bewezen resistente ziekte moet DHAP (x1 of x2) worden gegeven om voldoende CD 34+-cellen te verzamelen; later gaan ze over op een klassieke hoge dosis sequentiële chemotherapie (HDS) met: cyclofosfamide 4 gr./m2 , ARA-c 4 gr./m2/dag gedurende 4 dagen, VP 16 2 gr./m2, gevolgd door autologe stamcel transplantatie (ASCT) met BEAM-conditioneringsregime

Consolidatieradiotherapie (arm B) Patiënten die zijn behandeld met traditionele ABVD x 6 cycli (PET-negatieve arm) zullen aan het einde van de chemotherapie met PET opnieuw worden beoordeeld. Patiënten met een negatieve definitieve PET-scan zullen gerandomiseerd worden om al dan niet consolidatieradiotherapie te ondergaan op de initiële omvangrijke laesie(s) of op de resterende ziekte. Radiotherapie zal worden gegeven met een "betrokken veldtechniek", in een dosis van 30 Gy. Er is geen radiotherapie gepland bij patiënten met restmassa die geen initiële omvangrijke laesie was.

Na 2 cycli worden PET-positieve patiënten (arm A) gerandomiseerd naar 4 geëscaleerde BEACOPP- of 4 geëscaleerde R-BEACOPP-toedieningen gedurende 4 cycli. Perifere bloedstamcellen (PBSC) worden verzameld na de eerste BEACOPP- (of R-BEACOPP-) kuur

Na 4 cycli van geëscaleerd BEACOPP of geëscaleerd R-BEACOPP gaan patiënten met PET-negatief door met baseline BEACOPP of baseline R-BEACOPP (voor nog eens 4 cycli)

Na 4 cycli van geëscaleerde BEACOPP of geëscaleerde R-BEACOPP zullen patiënten met positieve PET een bergingsbehandeling ondergaan met DHAP (x 1 of x 2) gevolgd door dubbele autologe stamceltransplantatie (ASCT) of, in aanwezigheid van een geschikte HLA-gematchte stamcel donor, met een enkele ASCT (BEAM) gevolgd door RIC allogene beenmergtransplantatie.

Allogene transplantatie met verminderde intensiteit:

Thiotepa 5 mg/kg elke 12 uur voor 2 doses (dag -5); cyclofosfamide 30 mg/kg (dag -4 en -3); fludarabine 30 mg/ms (dag -4 en -3); allogene stamceltransplantatie met 4 - 8 x 106 CD34+-cellen/kg van verwante donoren (dag 0).

GVHD-profylaxe:

Ciclosporine A (CSA), aangepast tot 200-300 ng/ml bloedspiegels, en korte kuur methotrexaat (10 mg/ms dag +1, 8 mg/ms dag +3 en +6). CSA wordt toegediend in de volledige dosis tot en met dag +100 en als GVHD niet optreedt, wordt de dosis daarna elke week met 10% afgebouwd

Behandelingsduur Ongeveer 10-11 maanden voor PET-2+-patiënten en 6 maanden voor PET-2-negatieve patiënten