Positron Emission Tomography (PET)-anpassad kemoterapi vid avancerad Hodgkin-lymfom (HL) (HD0607)

Versionsnummer 1.0 Datum 07.05.0808

Studiens titel

En klinisk fas II-studie för att bedöma den kliniska effekten av en global strategi som använder tidig FDG-PET-avbildning för en riskanpassad terapi vid obehandlat, framskridet Hodgkin-lymfom (aHL).

Kort studietitel PET-anpassad kemoterapi vid avancerad HL

Start- och slutdatum för studier Startdatum: juli 2008

Patienterna kommer att rekryteras under fyra kalenderår och kommer att följas i minst tre år.

Registrering av patienterna Alla patienter med nydiagnostiserat Hodgkins lymfom som presenterar avancerad sjukdom (stadium II B-IV B) ska registreras på studiens WEB-plats oavsett vilken behandling som planeras.

Primärt utfallsmått 3-års progressionsfri överlevnad (PFS).

Sekundärt effektmått 3-års händelsefri överlevnad (EFS) för alla registrerade patienter oavsett tilldelad behandling. Händelser är dödsfall oavsett orsak, sjukdomsprogression, sekundär cancer, sena allvarliga behandlingsrelaterade händelser.

- Genomförbarhet av programmet för hela befolkningen av HL-patienter i framskridet stadium som tagits in på GITIL-institutioner

Klinisk fas Fas II

Studiedesign En klinisk multicenterprövning för att bedöma den kliniska effekten av en global strategi som använder tidig FDG-PET-avbildning efter 2 cykler av ABVD för en riskanpassad, enpatientskräddarsydd terapi för alla nydiagnostiserade, aHL-patienter som tagits in på GITIL hematologiska centra.

Statistiska aspekter 450 patienter skulle kunna rekryteras till GITIL-centra på 4 år. 35 procent av dessa kunde förväntas ha ett PET-2-positivt efter 2 ABVD-kurer (135 patienter). Ungefär hälften av dessa senare skulle sannolikt kunna räddas av BEACOPPescal. eller R-BEACOPPescal. terapi. Eftersom 3-årig PFS för aHL-patienter som behandlas med ABVD är 70 % kan vi förvänta oss att bota, med detta tillvägagångssätt, cirka 85 % av dessa patienter. För att visa fördelen med denna strategi jämfört med konventionell ABVD-behandling, med Simons optimala tvåstegsdesign och ett alfafel på 0,05 och en styrka på 90 %, måste minst 150 patienter registreras. För att etablera en fördel med R-BEACOPP esc. över BEACOPPescal. Cirka 135 patienter behövs i armen av PET-positiva patienter.

Analysen kommer att vara intention-to-treat. Standardtester för statistik över tid till händelse kommer att utföras, inklusive Kaplan-Meier överlevnadskurvor, log rank test och Cox proportionella riskmodeller. Chi-kvadrattest och variansanalys kommer att användas för univariat analys med matematisk transformation för att närma sig normalitet efter behov. Den formella signifikansnivån för P-värden är satt till 0,05 (tvåsidigt).

Interimanalys och säkerhetsaspekter En första interimsanalys planeras ett år efter studiestart för att kontrollera sjuklighet och dödlighet i programmet. På grund av sjukdomens sällsynthet fastställs inga formella statistiska gränser som stoppregler. Resultaten av interimsanalysen kommer att utvärderas av Data Safety and Monitoring Board (DSMB). Ordföranden för DSMB kommer att ge styrkommittén (ST) råd om vilka åtgärder som ska vidtas av säkerhetsskäl (d.v.s. för tidig avslutning av studien och modifiering av protokoll). DSMB kommer också att upprätta och kommunicera till ST och CRO sina egna regler och krav för att optimera kvantiteten och kvaliteten på information som ska tas emot regelbundet för att adekvat övervaka alla säkerhetsaspekter.

Initial behandling i 2 cykler ABVD (cykeln upprepas var 28:e dag) Detta kommer att ges i full dos och enligt schema, oavsett blodvärde. Tillväxtfaktorer kan användas efter utredarnas gottfinnande men rekommenderas inte rutinmässigt.

PET-granskningskommitté En central panel för PET-granskning (PET-RC) kommer att inrättas. Medlemmarna kommer att vara sju nuklearmedicinska experter. De operativa aspekterna av valideringen av PET-diagnoser kommer att hanteras av National Institute of Nuclear Physics i Turin med hjälp av en redan befintlig och fungerande webbplats. Vid mottagande av PET-2-poster, tillsammans med PET-baslinjestudier via webben, är PET-RC-medlemmarna skyldiga att skicka de granskade studierna till Central Data Center (CDC) inom 5 dagar från mottagandet av studierna från den lokala PET gå in. Bildutbytet kommer att utföras genom att ladda upp posterna för PET-2 (PET efter 2 cykler av ABVD) och PET-0 (baslinje PET) i .dycom formatet på den dedikerade webbplatsen. Endast den positiva och "minimalt positiva" PET-skanningen kommer att granskas. Den slutliga bedömningen av en granskad som definieras som "positiv" eller "negativ" studie kommer att skickas från CDC till det lokala GITIL-centret på grundval av de tre första granskade studierna som kommit till CDC

Efter 2 cykler fortsätter PET-negativa patienter (arm B) med ABVD (under 4 cykler) ABVD enligt ovan, var 28:e dag under 4 ytterligare cykler. Patienter i arm B med positiv PET i slutet av ABVD-behandling. Patienter med positiv PET i slutet av ABVD-kemoterapi bör, närhelst det är möjligt, genomgå en bekräftande biopsi; till patienter med en påvisad resistent sjukdom bör DHAP (x1 eller x2) ges för att samla ett tillräckligt antal CD 34+-celler; senare fortsätter de till en klassisk högdos sekventiell kemoterapi (HDS) med: cyklofosfamid 4 gr./m2, ARA-c 4 gr./m2/dag i 4 dagar, VP 16 2 gr./m2, följt av autolog stamcell transplantation (ASCT) med BEAM-konditioneringsregim

Konsoliderande strålbehandling (arm B) Patienter som behandlas med traditionella ABVD x 6 cykler (PET-negativ arm) kommer att omvärderas i slutet av kemoterapi med PET. Patienter med en negativ slutlig PET-skanning kommer att randomiseras till att genomgå konsoliderande strålbehandling eller inte på den eller de initiala skrymmande lesionerna eller på den kvarvarande sjukdomen. Strålbehandling kommer att ges med en "involverad fältteknik, i dosen 30 Gy. Ingen strålbehandling är planerad till patienter med restmassa som inte var en initial skrymmande lesion.

Efter 2 cykler kommer PET-positiva patienter (Arm A) att randomiseras till 4 eskalerade BEACOPP- eller 4 eskalerade R-BEACOPP-administrationer under 4 cykler. Perifera blodstamceller (PBSC) kommer att samlas in efter den första BEACOPP (eller R-BEACOPP) kursen

Efter 4 cykler av eskalerad BEACOPP eller eskalerad R-BEACOPP kommer patienter med PET-negativ att fortsätta med baseline BEACOPP eller baseline R-BEACOPP (för ytterligare 4 cykler)

Efter 4 cykler av eskalerad BEACOPP eller eskalerad R-BEACOPP kommer patienter med positiv PET att genomgå räddningsbehandling med DHAP (x 1 eller x 2) följt av dubbel autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller, i närvaro av en lämplig HLA-matchad stamcell donator, med en enda ASCT (BEAM) följt av allogen RIC-benmärgstransplantation.

Allogen transplantation med reducerad intensitet:

Thiotepa 5 mg/kg var 12:e timme i 2 doser (dag -5); cyklofosfamid 30 mg/kg (dagar -4 och -3); fludarabin 30 mg/ms (dagar -4 och -3); allogen stamcellstransplantation med 4 - 8 X 106 CD34+-celler/kg från relaterade donatorer (dag 0).

GVHD profylax:

Cyklosporin A (CSA), justerad till 200-300 ng/ml blodnivåer, och kortkur med metotrexat (10 mg/ms dag +1, 8 mg/ms dag + 3 och +6). CSA administreras med full dos till och med dag +100 och, om GVHD inte inträffar, minskas dosen med 10 % varje vecka därefter

Behandlingslängd Ca 10-11 månader för PET-2+-patienter och 6 månader för PET-2-negativa patienter