Étude d'escalade de dose et d'expansion de dose de GSK525762 en association avec une thérapie de privation androgénique chez des participants atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit fourni.
• Hommes> = 18 ans (au moment où le consentement écrit est obtenu pour le dépistage).
• Adénocarcinome de la prostate histologiquement confirmé : dépistage et biopsie sous traitement obligatoires. Si un nombre suffisant d'échantillons de biopsie appariés sont collectés (>= 20 échantillons appariés pour chaque niveau de dose dans chaque bras, à moins qu'un bras ne soit fermé plus tôt), alors un autre échantillonnage de biopsie sera envisagé sur la base des données disponibles ; la biopsie de dépistage peut être annulée si le participant a subi une biopsie récente après l'échec de la thérapie la plus récente (dans les 30 jours) et l'échantillon de biopsie est sécurisé pour être envoyé en tant que biopsie de dépistage pour cette étude.
• Castré chirurgicalement ou médicalement, avec des niveaux de testostérone inférieurs ou égaux à (<=) 50 nanogrammes par décilitre (ng/dL) (<2,0 nanomètre [nM]). Si le participant est traité avec des agonistes/antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (participant qui n'a pas subi d'orchidectomie), cette thérapie doit avoir été initiée au moins 4 semaines avant la semaine 1, jour 1, et doit être poursuivie tout au long de l'étude.

• Les participants doivent avoir échoué à un traitement antérieur par l'abiratérone, l'enzalutamide ou les deux :

  1. A terminé au moins 12 semaines de traitement continu antérieur avec de l'abiratérone ou de l'enzalutamide dans n'importe quelle ligne antérieure.
  2. Une période de dosage préliminaire pour l'enzalutamide uniquement sera nécessaire dans les circonstances suivantes :

  (i) Si le participant a arrêté l'enzalutamide pendant plus de 7 jours avant le début du traitement avec GSK525762 plus enzalutamide à l'essai, une dose initiale d'enzalutamide uniquement de 28 jours est requise.

(ii) Si le participant a arrêté l'enzalutamide pendant <= 7 jours avant le début du traitement avec GSK525762 plus enzalutamide à l'essai, alors une dose initiale d'enzalutamide uniquement de 14 jours est requise.

(iii) Si le participant reçoit un dosage continu d'enzalutamide avant le début du dosage avec GSK525762 plus enzalutamide à l'essai, le participant peut alors commencer le dosage combiné à la fin de la période de dépistage.

(c) Une période de dosage initial pour l'abiratérone uniquement sera nécessaire : si le participant a arrêté l'abiratérone pendant plus de 3 jours avant le début du traitement avec GSK525762 plus l'abiratérone à l'essai, alors un dosage initial d'abiratérone uniquement de 7 jours est requis.

• Une à deux ligne(s) de chimiothérapie antérieure à base de taxane autorisée. Si la chimiothérapie au docétaxel est utilisée plus d'une fois, cela sera considéré comme un seul schéma thérapeutique. Les participants qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure dans aucun contexte seront admissibles à l'étude s'ils ne sont pas admissibles ou refusent la chimiothérapie.

• Progression documentée du cancer de la prostate telle qu'évaluée par l'investigateur avec l'un des éléments suivants :

  1. Progression du PSA définie par un minimum de 3 niveaux de PSA croissants avec un intervalle >= 1 semaine entre chaque détermination. La valeur de PSA lors du dépistage doit être >= 5 microgrammes (µg)/litre (L) (5 ng/mL) si le PSA est la seule indication de progression ; les participants sous glucocorticoïdes systémiques pour le contrôle des symptômes doivent avoir documenté la progression du PSA par PCWG3 pendant qu'ils prenaient des glucocorticoïdes systémiques avant de commencer le traitement de la semaine 1 au jour 1.
  2. Progression radiographique de la maladie des tissus mous selon les critères RECIST 1.1 modifiés par le PCWG3 ou métastases osseuses avec 2 nouvelles lésions osseuses documentées ou plus sur une scintigraphie osseuse avec ou sans progression du PSA.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale.
• Doit avoir une fonction organique adéquate.
• Les participants masculins peuvent participer s'ils acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives.

Critère d'exclusion:

• Chirurgie ou intervention prostatique locale (à l'exclusion d'une biopsie prostatique) moins de 28 jours de la semaine 1 jour 1.
• Participants atteints de CPRC neuroendocrinien et/ou à petites cellules.

• Traitement antérieur récent, défini comme :

  1. Tout médicament anticancéreux non biologique expérimental ou approuvé dans les 14 jours précédant la première dose de GSK525762 et d'abiratérone/enzalutamide.
  2. Toute nitrosourée ou mitomycine C dans les 42 jours précédant la première dose de GSK525762 et d'abiratérone/enzalutamide.
  3. Tout agent biologique anticancéreux dans les cinq demi-vies précédant la première dose de GSK525762 et d'abiratérone/enzalutamide.
  4. Si le participant a reçu une radiothérapie <90 jours avant le traitement de l'étude, la lésion irradiée ne peut pas être la seule lésion utilisée pour évaluer la réponse.
  5. Toute intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose de GSK525762 et d'abiratérone/enzalutamide.
• Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, maladies respiratoires, hépatiques, rénales, cardiaques instables ou non compensées ou épisodes hémorragiques cliniquement significatifs). Tout trouble médical préexistant grave et/ou instable (en dehors de la malignité), trouble psychiatrique ou autre condition susceptible d'interférer avec la sécurité du participant, l'obtention du consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude, de l'avis de l'investigateur ; une pression artérielle systolique supérieure à 150 millimètres de mercure (mmHg) ou une pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmHg constatée à 2 reprises séparées d'une semaine, malgré un traitement adéquat, sera définie comme une hypertension non contrôlée ; diabète sucré non contrôlé (malgré l'intervention thérapeutique et d'observance) tel que défini par un taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) supérieur à 8 % et/ou la survenue de plus de 2 épisodes d'acidocétose dans les 12 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.

• Anomalies cardiaques mises en évidence par l'un des éléments suivants :

  1. Intervalle QT de base corrigé pour la fréquence cardiaque par l'intervalle de la formule de Fridericia (QTcF) >= 480 millisecondes (msec).
  2. Anomalies de conduction ou arythmies cliniquement significatives, telles que les participants présentant un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré (type II) ou du troisième degré.
  3. Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA).
  4. Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable et infarctus du myocarde), angioplastie coronarienne ou pose de stent au cours des 3 derniers mois. Les participants ayant des antécédents de pose de stent nécessitant un traitement anticoagulant continu (par exemple, clopidogrel, prasugrel) ne seront pas autorisés à s'inscrire.
  5. Métastases cardiaques connues.
• Participants ayant des antécédents de troubles hémorragiques connus ou des antécédents d'hémorragie cliniquement significative (par exemple, gastro-intestinale, neurologique), au cours des 6 derniers mois.
• L'anticoagulation à dose thérapeutique (par exemple, la warfarine, l'héparine de bas poids moléculaire [HBPM] ou de nouveaux anticoagulants oraux) doit être interrompue et les paramètres de coagulation doivent être normalisés avant la première dose de GSK525762 et d'abiratérone/enzalutimide. L'anticoagulation prophylactique, avec de faibles doses (selon la pratique courante) d'agents tels que les HBPM, les inhibiteurs directs de la thrombine ou les inhibiteurs du facteur Xa est autorisée.
• Utilisation concomitante d'aspirine à forte dose (doses jusqu'à 81 milligrammes (mg) de dose orale quotidienne autorisée, ou 100 mg, selon les normes nationales) et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), sauf lorsque les AINS procurent des avantages documentés par rapport à d'autres analgésiques, puis à utiliser avec prudence, y compris l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons).
• Toute toxicité aiguë due à une chimiothérapie et / ou à une radiothérapie antérieures qui n'ont pas été résolues en un grade 4.0 de la version 4.0 des critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI-CTCAE) <= 1, à l'exception de l'alopécie induite par la chimiothérapie et de la neuropathie périphérique de grade 2 .
• Le participant a une deuxième malignité active autre qu'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, un carcinome in situ de la vessie ou d'autres cancers pour lesquels il est traité à visée curative sans maladie active dans les 3 années précédant l'inscription. .
• Les participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues ne conviennent pas à l'inscription. Les participants présentant des métastases cérébrales asymptomatiques, stables et traitées sont éligibles pour participer à l'étude.
• Antécédents de convulsions dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude ou toute condition pouvant prédisposer le participant aux convulsions (par exemple, un accident vasculaire cérébral antérieur ou un traumatisme cérébral important) ou qui sont actuellement traités avec des médicaments antiépileptiques induisant l'enzyme cytochrome P450 pour les convulsions (utilisation de les médicaments antiépileptiques pour contrôler la douleur sont autorisés chez les participants ne souffrant pas de convulsions, sauf si le médicament est exclu en raison de l'induction du cytochrome (CY)P3A4 - phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital).
• Antécédents de perte de conscience ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant l'inscription.
• Participants présentant une compression du cordon symptomatique ou imminente, à moins d'avoir été traités de manière appropriée au préalable et cliniquement stables et asymptomatiques.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou utilisation prévue de tout médicament interdit pendant le traitement avec GSK525762 et abiratérone/enzalutamide. Cela inclut les médicaments qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs des enzymes CYP3A4 ou des inhibiteurs puissants du CYP2C8.
• Participants souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Participants avec diathèse hémorragique connue.
• Maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques, des métastases hépatiques ou d'une autre maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
• Initier un traitement par bisphosphonate ou denosumab ou ajuster la dose/le schéma thérapeutique dans les 3 mois précédant la Semaine 1 Jour 1. Les participants sous traitement stable par bisphosphonate ou dénosumab sont éligibles et peuvent continuer.
• Toute réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée grave connue au GSK525762 ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés aux médicaments expérimentaux. De plus, toute hypersensibilité connue à l'enzalutamide, à l'abiratérone ou à tout autre excipient serait exclue.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou résultat positif au test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage.