Une étude d'escalade de dose pour étudier l'innocuité, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l'activité clinique de GSK525762 plus trametinib chez des sujets atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit fourni.
• Hommes et femmes de 18 ans et plus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de l'un des éléments suivants ; Cohortes d'escalade de dose de la partie 1 : SCLC avancé (métastatique ou non résécable) avec tout statut mutationnel, ou toute tumeur maligne solide qui démontre une mutation activatrice dans l'homologue de l'oncogène viral du sarcome de rat Harvey (HRAS), l'homologue de l'oncogène viral du sarcome du rat Kirsten (KRAS), ou un homologue d'oncogène viral du neuroblastome RAS (v-ras) (NRAS); Extension de dose de la partie 1 (cohorte[s] PD) et partie 2 : SCLC avancé (métastatique ou non résécable) avec tout statut mutationnel, ou adénocarcinome du côlon ou du rectum, ou NSCLC ou adénocarcinome du pancréas, qui doivent tous démontrer une mutation activatrice dans HRAS, KRAS ou NRAS ; Cohorte "panier" de la partie 2 : tumeur maligne solide avancée (métastatique ou non résécable) qui démontre l'activation de la voie Ras (y compris, mais sans s'y limiter, l'activation de la mutation BRAF/HRAS/KRAS/NRAS, la mutation inactivatrice de la neurofibromine (NF1) ou la preuve de la voie Ras activation par analyse de l'expression génique).
• Maladie qui n'a pas répondu à, ou a progressé après, au moins 1 ligne de traitement antérieure, ou n'a pas de traitement standard généralement accepté (cohortes d'escalade de dose et cohorte « panier » facultative uniquement).
• Maladie mesurable au cours de la partie 1, la maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1 est recommandée mais pas obligatoire. Les sujets inscrits dans la partie 2 doivent démontrer une maladie mesurable selon RECIST v1.1.
• Sujets de l'expansion de la DP uniquement : les sujets doivent consentir aux biopsies tumorales avant l'administration et pendant le traitement et aux procédures de prélèvement d'échantillons supplémentaires.
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être des critères de terminologie communs du National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4 <= Grade 1 (sauf l'alopécie [autorisée à n'importe quel grade]) et la neuropathie périphérique (autorisée à <= Grade 2) à l'heure du dépistage.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Doit avoir une fonction organique adéquate telle que définie par les valeurs suivantes : nombre absolu de neutrophiles (ANC) > = 1,5 x 10^9/litre (L) ; hémoglobine > 9 grammes par décilitre (g/dL) les sujets nécessitant une transfusion ou un facteur de croissance doivent démontrer une hémoglobine stable pendant 7 jours à 9 g/dL ; plaquettes >=100 x 10^9/L ; temps de prothrombine (PT)/Ration internationale normalisée (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) <= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; albumine >=2,5 g/dL ; bilirubine totale <= 1,5 x LSN ; aspartate transaminase (AST) <= 2,5 x LSN ; alanine transaminase (ALT) <= 2,5 x LSN OU < 5 x LSN ; débit de filtration glomérulaire estimé >= 50 millilitres (mL)/minute/1,73 m^2 ; fraction d'éjection>= limite inférieure de la normale (LLN); troponine <= LSN
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale.
• Un sujet féminin est éligible pour participer si elle est de : Potentiel de non-procréation ; Potentiel de procréation et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception à partir du moment du test de grossesse de dépistage jusqu'à au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif <= 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude ; Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 5 demi-vies de GSK525762/trametinib ou au moins 28 jours (selon la plus longue des deux) après la dernière dose de traitement de l'étude.
• Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter de respecter les directives en matière de reproduction dès la première dose du traitement à l'étude et pendant au moins 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Malignité primaire du système nerveux central ou malignités liées au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou à une greffe d'organe solide.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de BET.
• Traitement antérieur récent, défini comme suit : Tout médicament anticancéreux non biologique (expérimental ou approuvé) dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose de GSK525762 et de trametinib ; toute nitrosourée ou mitomycine C dans les 42 jours précédant la première dose de GSK525762 et trametinib ; tout agent anticancéreux biologique dans les 28 jours précédant la première dose de GSK525762 et de trametinib ; toute radiothérapie dans les 14 jours ou intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose de GSK525762 et trametinib.
• L'anticoagulation à dose thérapeutique (par exemple, warfarine, héparine) doit être interrompue et les paramètres de coagulation doivent être normalisés avant la première dose de GSK525762 et de trametinib. L'héparine de bas poids moléculaire à faible dose (prophylactique) ou d'autres anticoagulants sont autorisés.
• Utilisation actuelle ou prévue d'un médicament interdit pendant le traitement par GSK525762 et trametinib.
• Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, maladies respiratoires, hépatiques, rénales, cardiaques instables ou non compensées ou épisodes hémorragiques cliniquement significatifs). Toute condition médicale préexistante grave et / ou instable (en dehors de la malignité), trouble psychiatrique ou autre condition susceptible d'interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude, de l'avis de l'investigateur.
• Métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière. Les sujets ayant des antécédents d'atteinte du système nerveux central (SNC) peuvent être inscrits tant que toutes les conditions suivantes sont remplies : les sujets doivent avoir reçu un traitement définitif pour l'atteinte du SNC (par exemple, chirurgie, radiothérapie ou radiochirurgie stéréotaxique [c'est-à-dire gamma couteau ou équivalent]); Au moins 28 jours doivent s'être écoulés depuis le traitement dirigé par le SNC ; Tous les symptômes et EI du traitement dirigé par le SNC doivent être passés à <= Grade 1 ; La stabilité des lésions doit être démontrée par des imageries en série espacées d'au moins 28 jours ; Si le sujet reste sous corticostéroïdes, la dose doit être stable ou décroissante pendant l'intervalle de 28 jours précédant le jour 1 de l'étude ; Le sujet ne reçoit aucun anticonvulsivant inducteur enzymatique (EIAC) à partir de 14 jours avant le jour 1 de l'étude jusqu'à la fin du traitement.
• Anomalies cardiaques mises en évidence par l'un des éléments suivants : Intervalle QTcF initial > 450 ms ; Anomalies de conduction ou arythmies cliniquement significatives ; Présence d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur avec un rythme ventriculaire stimulé limitant l'analyse ECG ; Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA); Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable et infarctus du myocarde), angioplastie coronarienne ou pose de stent au cours des 3 derniers mois. Les sujets ayant des antécédents de pose de stent nécessitant un traitement antithrombotique en cours (par exemple, clopidogrel, prasugrel) ne seront pas autorisés à s'inscrire.
• Maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques, des métastases hépatiques ou d'une autre maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents d'infection à VIH connue ou test VIH positif lors du dépistage.
• Toute réaction d'hypersensibilité grave connue, immédiate ou retardée, au GSK525762 ou au trametinib, ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés aux médicaments expérimentaux.
• Sujets ayant des antécédents de troubles hémorragiques connus ou des antécédents d'hémorragie cliniquement significative (à en juger par l'investigateur et le moniteur médical) (par exemple, gastro-intestinal, neurologique, pulmonaire) au cours des 6 derniers mois.
• Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne.
• Antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle.
• Toute anomalie gastro-intestinale cliniquement significative pouvant altérer l'absorption des médicaments oraux (par exemple, syndrome de malabsorption).