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Étude d'innocuité et d'efficacité de T-Guard pour traiter la GVHD aiguë résistante aux stéroïdes

3 juin 2017 mis à jour par: Xenikos

Une étude multicentrique de phase I/II pour déterminer l'innocuité et l'efficacité d'une combinaison d'immunotoxines anti-CD3 et anti-CD7 de la ricine A (T-Guard) pour le traitement de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte résistante aux stéroïdes.

Dans cette étude, une combinaison de deux anticorps conjugués à une toxine tueuse de cellules (appelées immunotoxines) sera évaluée. Les anticorps sont dirigés contre les antigènes des lymphocytes T «cluster of differentiation 3 antigen» (CD3) et CD7. Des études in vitro antérieures ont démontré que cette combinaison particulière d'immunotoxines, appelée T-Guard, agit de manière synergique dans l'élimination des lymphocytes T avec une préférence pour la destruction des lymphocytes T activés. Dans une étude pilote clinique ultérieure, T-Guard a généré des résultats encourageants lorsqu'il est appliqué en tant que traitement de troisième ligne pour les patients souffrant de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) résistante aux stéroïdes. Des réponses biologiques et cliniques étendues ont pu être notées en l'absence de toxicités aiguës sévères. S'appuyant sur ces résultats, l'étude actuelle vise à évaluer l'innocuité et l'efficacité de T-Guard pour le traitement de la GVHD résistante aux stéroïdes lorsqu'il est administré dans une phase antérieure du processus de la maladie, c'est-à-dire en deuxième intention plutôt qu'en troisième intention.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le dispositif expérimental est une étude de phase I/II bicentrique non contrôlée à dose fixe. Au total, 20 patients adultes atteints de GVHD aiguë résistante aux stéroïdes seront recrutés sur une période de 12 mois. Le traitement consiste en une dose standard de 4 perfusions de T-Guard (4 mg/m2), administrées à 48 heures d'intervalle sur une période de 4 heures. La période de suivi prévue est de 6 mois.

L'objectif principal est de déterminer l'efficacité de T-Guard, 4 semaines après la première perfusion (jour 28), pour induire une réponse clinique objective chez les patients atteints de GVHD aiguë réfractaire à la corticothérapie standard de première intention.

Les objectifs secondaires sont :

  • Évaluer l'innocuité et l'efficacité globales de T-Guard au cours des 6 premiers mois après l'imitation du traitement ;
  • Déterminer le profil pharmacocinétique de T-Guard ;
  • Déterminer l'immunogénicité de T-Guard.

Les objectifs exploratoires sont :

  • Étudier la spécificité et la cinétique de la déplétion induite par le traitement et du repeuplement ultérieur des sous-ensembles de lymphocytes ;
  • Évaluer les biomarqueurs diagnostiques et prédictifs de la GVHD par rapport aux résultats du traitement.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

20

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
    • North Rhine-Westphalia
      • Münster, North Rhine-Westphalia, Allemagne, 48149
        • University Hospital Münster
  • Pays-Bas
    • Gelderland
      • Nijmegen, Gelderland, Pays-Bas, 6525 GA
        • Radboudumc

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients souffrant de GVHD aiguë de grade II à IV selon les critères de Glucksberg modifiés et évoluant après 3 jours, ou ne s'améliorant pas après 7 jours, de méthylprednisolone à la dose de 2 mg/kg par jour.
  • Âge ≥18 ans.
  • Les patients ou un témoin impartial (dans le cas où le patient est capable de donner un consentement verbal mais pas capable de signer le consentement éclairé) doivent avoir donné leur consentement éclairé par écrit.

Critère d'exclusion:

  • Patients recevant des traitements expérimentaux concomitants pour la GVHD aiguë, y compris des agents expérimentaux utilisés pour la prophylaxie de la GVHD, au moment de l'inscription.
  • Patients présentant des signes ou des symptômes évocateurs de GVHD chronique.
  • Patients nécessitant une ventilation mécanique, nécessitant un soutien vasopresseur, nécessitant une hémodialyse, ayant une créatinine sérique > 266 µmol/l (> 3 mg/dl) ou ayant un taux d'albumine sérique de 15 g/l ou moins.
  • Patients ayant des infections bactériennes, virales ou fongiques non contrôlées, à la discrétion de l'investigateur, au début du traitement.
  • Patients présentant des signes ou symptômes actuels de maladie intrapulmonaire active.
  • Patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament à l'étude.
  • - Patientes enceintes, allaitantes ou, si elles sont sexuellement actives, qui ne souhaitent pas utiliser un contraceptif efficace pendant la durée de l'étude.
  • Patients de sexe masculin qui, s'ils sont sexuellement actifs, refusent d'utiliser un contraceptif efficace pendant 30 jours après la dernière perfusion.
  • Patients participant à un essai clinique avec un autre produit expérimental dans les 30 jours précédant le consentement éclairé.
  • Les patients dont la décision de participer pourrait être indûment influencée par une attente perçue de gain ou de préjudice par la participation, tels que les patients en détention en raison d'un ordre officiel ou légal.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Garde en T
Quatre doses de T-Guard (4 mg/m2), administrées à 48 heures d'intervalle en perfusions de 4 heures.
Biologique: Garde en T
Autres noms:
  • Combinaison de SPV-T3a-RTA et WT1-RTA (parties égales, w/w)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse aiguë à la GVHD
Délai: Jour 28
Le taux de réponse aiguë GVHD à 4 semaines après la première injection de T-Guard (Jour 28), étant défini comme la fraction de patients présentant une réponse complète ou partielle (RC ou RP)
Jour 28

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Sécurité et tolérabilité de T-Guard
Délai: Pendant 6 mois après le début du traitement
L'innocuité et la tolérabilité de T-Guard sont évaluées en évaluant les toxicités limitant la dose (DLT), les événements indésirables et les événements indésirables graves signalés pendant 6 mois après le début du traitement.
Pendant 6 mois après le début du traitement
Très bon taux de réponse partielle
Délai: Jour 28
La proportion de patients obtenant un très bon taux de réponse partielle (VGPR) de leur GVHD aiguë à 4 semaines après la première perfusion (Jour 28).
Jour 28
Taux de rechute aiguë de la GVHD
Délai: Pendant 6 mois après le début du traitement
Pendant 6 mois après le début du traitement
Incidence de la GVHD chronique
Délai: Pendant 6 mois après le début du traitement
Pendant 6 mois après le début du traitement
Survie globale et survie sans progression
Délai: Pendant 6 mois après le début du traitement
Pendant 6 mois après le début du traitement
Profil pharmacocinétique de T-Guard
Délai: Jusqu'au jour 9
  • Aires sous les courbes temps-concentration (AUC);
  • Concentration maximale (Cmax);
  • Temps jusqu'au pic de concentration (Tmax);
  • Demi-vie d'élimination en phase terminale (t1/2);
  • clairance apparente (CL/F);
  • Volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss/F).
Jusqu'au jour 9
Anti-médicaments-anticorps
Délai: Prétraitement, Jour 14, Jour 28, Jour 90 et Jour 180
L'apparition et l'étendue des réponses humorales contre T-Guard (anticorps anti-médicament, ADA).
Prétraitement, Jour 14, Jour 28, Jour 90 et Jour 180
La survenue d'une libération de cytokines induite par le traitement
Délai: Jour 1, 3, 5 et 7
La survenue d'une libération de cytokines induite par le traitement, déterminée par la mesure de l'interleukine-2 (IL-2), de l'IL-4, de l'IL-5, de l'IL-6, de l'IL-8, de l'IL-10, du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF -a), et les taux sériques d'interféron gamma (IFN-g) à t = 0 (pré-dose), 1 et 4 heures après le début de chaque perfusion.
Jour 1, 3, 5 et 7

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Cinétique et spécificité de la déplétion induite par le traitement des lymphocytes T et des cellules tueuses naturelles (cellules NK)
Délai: Jusqu'au jour 28
Déterminé par l'évaluation par cytométrie en flux du nombre de cellules T, B et NK au cours des 4 premières semaines après le début du traitement
Jusqu'au jour 28
Composition et évolution des compartiments des cellules T, B et NK
Délai: Prétraitement, Jour 28, Jour 90 et Jour 180
Le phénotypage par cytométrie en flux des sous-ensembles de lymphocytes pour déterminer la composition et l'évolution des compartiments des cellules T, B et NK au prétraitement et à 4 semaines, 3 et 6 mois après la première perfusion.
Prétraitement, Jour 28, Jour 90 et Jour 180
Composition et évolution du répertoire Vbeta des récepteurs des lymphocytes T (TCR)
Délai: Prétraitement, Jour 28, Jour 90 et Jour 180
Prétraitement, Jour 28, Jour 90 et Jour 180
L'identification et l'évolution des clones de lymphocytes T réactifs à l'hôte
Délai: Prétraitement, Jour 28, Jour 90 et Jour 180
Prétraitement, Jour 28, Jour 90 et Jour 180
Biomarqueurs GVHD
Délai: Prétraitement, Jour 14, Jour 28, Jour 90 et Jour 180
Mesure des biomarqueurs diagnostiques et prédictifs de la GVHD par rapport aux résultats du traitement, y compris la citrulline, la protéine C réactive (CRP), l'élafine, l'IL-8, le récepteur 1 du facteur de nécrose tumorale (TNFR1), le récepteur alpha de l'interleukine 2 (IL-2Ralpha), la croissance des hépatocytes facteur (HGF) et Reg3alpha.
Prétraitement, Jour 14, Jour 28, Jour 90 et Jour 180

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Xenikos

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Walter Van der Velden, MD, PhD, Radboudumc, Nijmegen (Netherlands)
  • Chercheur principal: Matthias Stelljes, MD, PhD, Unversity Hospital Münster, Münster (Germany)

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

5 mars 2014

Achèvement primaire (Réel)

7 septembre 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

3 novembre 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 janvier 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 janvier 2014

Première publication (Estimation)

6 janvier 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 juin 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 juin 2017

Dernière vérification

1 juin 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • XEN/TG-001
  • 2013-000068-27 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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