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Estudio de seguridad y eficacia de T-Guard para tratar la EICH aguda resistente a esteroides

3 de junio de 2017 actualizado por: Xenikos

Un estudio multicéntrico de fase I/II para determinar la seguridad y eficacia de una combinación de inmunotoxinas de ricina A anti-CD3 y anti-CD7 (T-Guard) para el tratamiento de la enfermedad aguda de injerto contra huésped resistente a esteroides.

En este estudio, se evaluará una combinación de dos anticuerpos, ambos conjugados con una toxina que mata células (las llamadas inmunotoxinas). Los anticuerpos están dirigidos contra los antígenos de células T del 'grupo de antígeno de diferenciación 3' (CD3) y CD7. Estudios in vitro anteriores han demostrado que esta combinación particular de inmunotoxina, denominada T-Guard, actúa de manera sinérgica en la eliminación de las células T con preferencia por matar las células T activadas. En un estudio piloto clínico posterior, T-Guard generó resultados alentadores cuando se aplicó como terapia de tercera línea para pacientes que padecían una enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH) resistente a los esteroides. Se pudieron observar amplias respuestas biológicas y clínicas en ausencia de toxicidades agudas graves. Sobre la base de estos resultados, el estudio actual tiene como objetivo evaluar la seguridad y la eficacia de T-Guard para tratar la EICH resistente a los esteroides cuando se administra en una fase anterior del proceso de la enfermedad, es decir, como terapia de segunda línea en lugar de tercera línea.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El diseño experimental es un estudio de fase I/II bicéntrico no controlado de dosis fija. Se inscribirá un total de 20 pacientes adultos con EICH aguda resistente a los esteroides en un período de 12 meses. El tratamiento consiste en una dosis estándar de 4 infusiones de T-Guard (4 mg/m2), administradas con 48 horas de diferencia durante un período de 4 horas. El período de seguimiento previsto es de 6 meses.

El objetivo principal es determinar la eficacia de T-Guard, 4 semanas después de la primera infusión (día 28), para inducir una respuesta clínica objetiva en pacientes con EICH aguda refractaria a la terapia estándar de primera línea con corticosteroides.

Los objetivos secundarios son:

  • Evaluar la seguridad y eficacia general de T-Guard durante los primeros 6 meses después de la imitación de la terapia;
  • Determinar el perfil farmacocinético de T-Guard;
  • Determinar la inmunogenicidad de T-Guard.

Los objetivos exploratorios son:

  • Estudiar la especificidad y la cinética del agotamiento inducido por el tratamiento y la posterior repoblación de subconjuntos de linfocitos;
  • Evaluar biomarcadores diagnósticos y predictivos de GVHD en relación con los resultados del tratamiento.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

20

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
    • North Rhine-Westphalia
      • Münster, North Rhine-Westphalia, Alemania, 48149
        • University Hospital Münster
  • Países Bajos
    • Gelderland
      • Nijmegen, Gelderland, Países Bajos, 6525 GA
        • Radboudumc

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Pacientes que padezcan EICH aguda en estadio de Grado II-IV según los Criterios de Glucksberg modificados y que progrese después de 3 días, o que no mejore después de 7 días, de metilprednisolona a una dosis de 2 mg/kg por día.
  • Edad ≥18 años.
  • Los pacientes o un testigo imparcial (en caso de que el paciente pueda dar su consentimiento verbal pero no pueda firmar el consentimiento informado) deben haber dado su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

  • Pacientes que reciben tratamientos en investigación concomitantes para la EICH aguda, incluidos los agentes en investigación utilizados para la profilaxis de la EICH, en el momento de la inscripción.
  • Pacientes con signos o síntomas sugestivos de EICH crónica.
  • Pacientes que requieren ventilación mecánica, soporte vasopresor, hemodiálisis, creatinina sérica > 266 µmol/l (> 3 mg/dl) o un nivel de albúmina sérica de 15 g/l o menos.
  • Pacientes que tengan infecciones bacterianas, virales o fúngicas no controladas, a criterio del investigador, al inicio de la terapia.
  • Pacientes con signos o síntomas actuales de enfermedad intrapulmonar activa.
  • Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio.
  • Pacientes mujeres que están embarazadas, amamantando o, si son sexualmente activas, que no desean usar un método anticonceptivo efectivo durante la duración del estudio.
  • Pacientes masculinos que, si son sexualmente activos, no desean usar un método anticonceptivo efectivo durante los 30 días posteriores a la última infusión.
  • Pacientes que participan en un ensayo clínico con otro producto en investigación dentro de los 30 días anteriores a dar su consentimiento informado.
  • Pacientes cuya decisión de participar pueda verse indebidamente influenciada por la expectativa percibida de ganancia o daño por la participación, como los pacientes detenidos debido a una orden oficial o legal.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Guardia en T
Cuatro dosis de T-Guard (4 mg/m2), administradas a intervalos de 48 horas en infusiones de 4 horas.
Biológico: Guardia en T
Otros nombres:
  • Combinación de SPV-T3a-RTA y WT1-RTA (partes iguales, p/p)

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta de EICH aguda
Periodo de tiempo: Día 28
La tasa de respuesta aguda de GVHD a las 4 semanas después de la primera inyección de T-Guard (día 28), definida como la fracción de pacientes que muestran una respuesta completa o parcial (RC o PR)
Día 28

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Seguridad y tolerabilidad de T-Guard
Periodo de tiempo: Durante los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento
La seguridad y la tolerabilidad de T-Guard evaluadas mediante la evaluación de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT), las reacciones adversas y las reacciones adversas graves notificadas durante los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento.
Durante los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento
Muy buena tasa de respuesta parcial
Periodo de tiempo: Día 28
La proporción de pacientes que lograron una muy buena tasa de respuesta parcial (VGPR) de su EICH aguda a las 4 semanas después de la primera infusión (Día 28).
Día 28
Tasa de recaída de EICH aguda
Periodo de tiempo: Durante los 6 meses posteriores al inicio de la terapia
Durante los 6 meses posteriores al inicio de la terapia
Incidencia de EICH crónica
Periodo de tiempo: Durante los 6 meses posteriores al inicio de la terapia
Durante los 6 meses posteriores al inicio de la terapia
Supervivencia global y supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Durante los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento
Durante los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento
Perfil farmacocinético de T-Guard
Periodo de tiempo: Hasta el día 9
  • Áreas bajo las curvas de tiempo-concentración (AUC);
  • Concentración pico (Cmax);
  • Tiempo hasta la concentración máxima (Tmax);
  • Vida media de eliminación de fase terminal (t1/2);
  • Juego aparente (CL/F);
  • Volumen de distribución en estado estacionario (Vss/F).
Hasta el día 9
Anticuerpos antidrogas
Periodo de tiempo: Pretratamiento, Día 14, Día 28, Día 90 y Día 180
La aparición y el alcance de las respuestas humorales contra T-Guard (anticuerpos antidrogas, ADA).
Pretratamiento, Día 14, Día 28, Día 90 y Día 180
La aparición de liberación de citocinas inducida por el tratamiento
Periodo de tiempo: Día 1, 3, 5 y 7
La aparición de liberación de citocinas inducida por el tratamiento, determinada mediante la medición de interleucina-2 (IL-2), IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, factor de necrosis tumoral alfa (TNF -a) y los niveles séricos de interferón-gamma (IFN-g) en t = 0 (antes de la dosis), 1 y 4 horas después del inicio de cada infusión.
Día 1, 3, 5 y 7

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cinética y especificidad del agotamiento de las células T y las células asesinas naturales (células NK) inducidas por el tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta el día 28
Determinado por la evaluación de citometría de flujo del número de células T, B y NK durante las primeras 4 semanas después del inicio del tratamiento
Hasta el día 28
Composición y evolución de los compartimentos de células T, B y NK
Periodo de tiempo: Pretratamiento, Día 28, Día 90 y Día 180
El fenotipado por citometría de flujo de subconjuntos de linfocitos para determinar la composición y evolución de los compartimentos de células T, B y NK en el pretratamiento y a las 4 semanas, 3 y 6 meses después de la primera infusión.
Pretratamiento, Día 28, Día 90 y Día 180
Composición y evolución del repertorio Vbeta del receptor de células T (TCR)
Periodo de tiempo: Pretratamiento, Día 28, Día 90 y Día 180
Pretratamiento, Día 28, Día 90 y Día 180
La identificación y evolución de clones de células T reactivas del huésped.
Periodo de tiempo: Pretratamiento, Día 28, Día 90 y Día 180
Pretratamiento, Día 28, Día 90 y Día 180
Biomarcadores de EICH
Periodo de tiempo: Pretratamiento, Día 14, Día 28, Día 90 y Día 180
Medición de biomarcadores diagnósticos y predictivos de GVHD en relación con los resultados del tratamiento, incluidos citrulina, proteína C reactiva (PCR), elafina, IL-8, receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1), receptor alfa de interleucina 2 (IL-2Ralfa), crecimiento de hepatocitos factor (HGF), y Reg3alpha.
Pretratamiento, Día 14, Día 28, Día 90 y Día 180

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Xenikos

Investigadores

  • Investigador principal: Walter Van der Velden, MD, PhD, Radboudumc, Nijmegen (Netherlands)
  • Investigador principal: Matthias Stelljes, MD, PhD, Unversity Hospital Münster, Münster (Germany)

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

5 de marzo de 2014

Finalización primaria (Actual)

7 de septiembre de 2016

Finalización del estudio (Actual)

3 de noviembre de 2016

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

3 de enero de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de enero de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

6 de enero de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

6 de junio de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de junio de 2017

Última verificación

1 de junio de 2017

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • XEN/TG-001
  • 2013-000068-27 (Número EudraCT)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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