Études de phase Ib et de phase II du MK-3475 en combinaison + pour le carcinome à cellules rénales :

Critère d'intégration:

• Homme ou femme ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Étude de cohorte de phase Ib avec escalade de dose : sujets atteints d'un CCR métastatique à cellules claires évalué histologiquement (défini comme contenant plus de 50 % de cellules claires) après l'échec d'au moins un traitement systémique pour la maladie métastatique (y compris, mais sans s'y limiter, un traitement antérieur par l'interleukine 2, interféron, bevacizumab, VEGF TKI et mTOR) pour la maladie métastatique. REMARQUE : Une biopsie pour prouver la maladie métastatique n'est pas nécessaire.
• Étude de phase II : sujets atteints d'un RCC à cellules claires métastatique évalué histologiquement et naïfs de traitement (défini comme contenant plus de 50 % de cellules claires) et qui sont candidats à un traitement standard de première ligne. REMARQUE : Une biopsie pour prouver la maladie métastatique n'est pas nécessaire.
• Maladie mesurable, définie comme au moins 1 tumeur qui remplit les critères d'une lésion cible selon RECIST 1.1, et obtenue par imagerie dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique.
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 70 % dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole de thérapie.
• Espérance de vie de 6 mois ou plus, déterminée par le médecin traitant.

• Fonction hépatique adéquate dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique définie comme répondant à tous les critères suivants :

  • bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
  • et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques connues
  • et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques connues

• Fonction rénale adéquate dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique défini par l'un des critères suivants :

  • créatinine sérique ≤ 3 mg/dL
  • OU si créatinine sérique > 3 mg/dL, débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé ≥ 20 mL/min

• Fonction hématologique adéquate dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique défini comme répondant à tous les critères suivants :

  • hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • et nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
  • et numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L

• Coagulation adéquate fonctionnant dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique défini par l'un des critères suivants :

  • RNI < 1,5 × LSN
  • OU pour les sujets recevant de la warfarine ou de l'HBPM, les sujets doivent, de l'avis de l'investigateur, être cliniquement stables sans signe de saignement actif pendant qu'ils reçoivent un traitement anticoagulant. L'INR pour ces sujets peut dépasser 1,5 × LSN si tel est l'objectif du traitement anticoagulant.
• Fourni un consentement éclairé écrit et une autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé, approuvés par un comité d'examen institutionnel/comité d'éthique indépendant (IRB/IEC).
• Les femmes en âge de procréer (WOCP) ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Un test de grossesse sérique ou urinaire négatif est requis dans les 72 heures suivant l'inscription à l'étude. Si le test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les femmes en âge de procréer (WOCP) doivent être disposées à utiliser deux méthodes efficaces de contraception telles qu'un contraceptif hormonal oral, implantable, injectable ou transdermique, un dispositif intra-utérin (DIU), l'utilisation d'une méthode à double barrière (préservatifs, éponge, diaphragme ou anneau vaginal avec des gelées ou crèmes spermicides), ou une abstinence totale pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les hommes qui ne sont pas chirurgicalement stériles (vasectomie) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable. Les sujets masculins avec des partenaires sexuelles féminines qui sont enceintes, potentiellement enceintes ou qui pourraient devenir enceintes pendant l'étude doivent accepter d'utiliser des préservatifs à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence totale pour la même période d'études est une alternative acceptable.
• Disponibilité de tissu le cas échéant (de la tumeur primaire ou des métastases) pour les études corrélatives.
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

• Phase Ib : ayant déjà reçu un traitement par anticorps monoclonaux autre que le bevacizumab dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des effets indésirables de ces agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Phase II : a déjà reçu un traitement pour un carcinome à cellules rénales métastatique.
• Chirurgie dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude, à l'exception des interventions mineures : REMARQUES : la mise en place d'un stent biliaire hépatique est autorisée. Le sujet doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications d'une intervention chirurgicale majeure avant l'inscription à l'étude, tel que déterminé par le médecin traitant.
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des symptômes neurologiques doivent subir un scanner cérébral ou une IRM cérébrale pour exclure les métastases cérébrales. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• A déjà reçu une greffe d'organe ou de cellules progénitrices/souches allogéniques.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai : des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter : la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, la fièvre jaune, la rage, le BCG et le vaccin (oral) contre la typhoïde . Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Antécédents de caillots sanguins, d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde sauf si contrôlés par un traitement anticoagulant.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine [anticorps (VIH) VIH 1/2].
• Hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

REMARQUE : La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

• A reçu une chimiothérapie antérieure, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'inscription à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des effets indésirables d'agents précédemment administrés. REMARQUE : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent toujours être pris en compte pour l'étude.
• Toute infection cliniquement significative définie comme toute infection virale, bactérienne ou fongique aiguë nécessitant un traitement spécifique. REMARQUE : Le traitement anti-infectieux doit être terminé ≥ 7 jours avant l'inscription à l'étude.
• Preuve de maladie pulmonaire interstitielle, antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle.
• Antécédents connus de tuberculose active.
• Toute autre condition médicale grave non contrôlée, y compris le diabète sucré non contrôlé ou l'insuffisance cardiaque congestive instable.
• Allergie connue au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants.

• Toute condition qui, de l'avis du médecin traitant, exclurait le sujet de recevoir le bevacizumab. Les exemples peuvent inclure, mais ne sont pas limités à :

  • Hémoptysie (définie comme > ½ cuillère à café de sang)
  • Diathèse hémorragique préexistante, coagulopathie ou hémorragie
  • Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
  • Tout médicament ou supplément qui interfère avec la coagulation du sang peut augmenter le risque de saignement pendant le traitement par bevacizumab. Ces médicaments comprennent la vitamine E, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l'aspirine, l'ibuprofène (Advil, Motrin) et le naproxène (Aleve, Naprosyn), la warfarine (Coumadin), la ticlopidine (Ticlid) et le clopidogrel (Plavix) .Ces agents doivent être utilisés avec prudence.
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour l'inscription dans cette étude.
• Présence de toute plaie, fracture ou ulcère non cicatrisant dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou interférer avec le respect du protocole.
• Toute condition mentale ou médicale qui empêche le sujet de donner son consentement éclairé ou de participer à l'essai.
• Aucune malignité antérieure n'est autorisée, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'un cancer de la prostate de Gleason ≤ grade 7 ou d'un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas eu de maladie depuis au moins 5 ans.
• Traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
• Traitement avec tout agent expérimental dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole de traitement et le sujet doit s'être remis des effets toxiques aigus du régime.