Estudos de Fase Ib e Fase II de MK-3475 em Combinação + para Carcinoma de Células Renais:

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento.
• Estudo de coorte de escalonamento de dose de Fase Ib: indivíduos com RCC de células claras metastático avaliado histologicamente (definido como mais de 50% de componente de células claras) após falha de pelo menos uma terapia sistêmica para doença metastática (incluindo, mas não limitado a terapia anterior com interleucina 2, interferon, bevacizumabe, VEGF TKI e mTOR) para doença metastática. NOTA: Não é necessária uma biópsia para provar doença metastática.
• Estudo de fase II: indivíduos com CCR de células claras metastático avaliado histologicamente sem tratamento prévio (definido como mais de 50% de componente de células claras) e que são candidatos à terapia padrão de primeira linha. NOTA: Não é necessária uma biópsia para provar doença metastática.
• Doença mensurável, definida como pelo menos 1 tumor que preenche os critérios para uma lesão-alvo de acordo com RECIST 1.1 e obtida por imagem dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo.
• Karnofsky Performance Status ≥ 70% dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo.
• Expectativa de vida de 6 meses ou mais, conforme determinado pelo médico assistente.

• Função hepática adequada dentro de 28 dias antes do registro para a terapia de protocolo definida como preenchendo todos os seguintes critérios:

  • bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
  • e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas
  • e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas

• Função renal adequada dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo definida por um dos seguintes critérios:

  • creatinina sérica ≤ 3 mg/dL
  • OU se creatinina sérica > 3 mg/dL, taxa de filtração glomerular estimada (TFG) ≥ 20 mL/min

• Função hematológica adequada dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo definida como o atendimento de todos os seguintes critérios:

  • hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
  • e contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L

• Funcionamento adequado da coagulação dentro de 28 dias antes do registro para a terapia de protocolo definida por um dos seguintes critérios:

  • INR < 1,5 × LSN
  • OU para indivíduos recebendo varfarina ou LMWH, os indivíduos devem, na opinião do investigador, estar clinicamente estáveis ​​sem evidência de sangramento ativo enquanto recebem terapia anticoagulante. O INR para esses indivíduos pode exceder 1,5 × LSN se esse for o objetivo da terapia anticoagulante.
• Fornecido consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde, aprovado por um Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética Independente (IRB/IEC).
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCP) não devem estar grávidas ou amamentando. Um teste de gravidez de soro ou urina negativo é necessário dentro de 72 horas após o registro no estudo. Se o teste de urina não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCP) devem estar dispostas a usar dois métodos eficazes de controle de natalidade, como um contraceptivo hormonal oral, implantável, injetável ou transdérmico, um dispositivo intrauterino (DIU), o uso de um método de dupla barreira (preservativos, esponja, diafragma ou anel vaginal com geleia ou creme espermicida), ou abstinência total durante o estudo até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Homens que não são estéreis cirurgicamente (vasectomia) devem concordar em usar um método contraceptivo aceitável. Indivíduos do sexo masculino com parceiras sexuais que estejam grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar durante o estudo devem concordar em usar preservativos desde a primeira dose do medicamento do estudo até pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. A abstinência total pelo mesmo período de estudo é uma alternativa aceitável.
• Disponibilidade de tecido, se aplicável (do tumor primário ou metástases) para estudos correlativos.
• Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Fase Ib: Recebeu terapia anterior com anticorpo monoclonal diferente de bevacizumabe dentro de 4 semanas após o registro no estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos de tais agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Fase II: teve tratamento prévio para carcinoma de células renais metastático.
• Cirurgia dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo, exceto para procedimentos menores: OBSERVAÇÕES: A colocação de stent biliar hepático é permitida. O sujeito deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da cirurgia de grande porte antes do registro no estudo, conforme determinado pelo médico assistente.
• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com sintomas neurológicos devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada de cabeça ou ressonância magnética cerebral para excluir metástases cerebrais. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do registro no estudo. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Recebeu anteriormente um órgão ou progenitor alogênico/transplante de células-tronco.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental: Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, BCG e febre tifoide (oral) . Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• História de coágulos sanguíneos, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda, a menos que seja controlada por tratamento anticoagulante.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana [(HIV) HIV 1/2 anticorpos].
• Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do registro no estudo.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

NOTA: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

• Recebeu quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do registro no estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos de agentes administrados anteriormente. NOTA: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e ainda podem ser considerados para o estudo.
• Qualquer infecção clinicamente significativa definida como qualquer infecção viral, bacteriana ou fúngica aguda que requer tratamento específico. NOTA: O tratamento anti-infeccioso deve ser concluído ≥ 7 dias antes do registro no estudo.
• Evidência de doença pulmonar intersticial, história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual.
• História conhecida de tuberculose ativa.
• Qualquer outra condição médica grave e não controlada, incluindo diabetes mellitus não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva instável.
• Alergia conhecida ao pembrolizumab ou a qualquer um dos seus excipientes.
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes.

• Qualquer condição que, na opinião do médico assistente, exclua o indivíduo de receber bevacizumabe. Exemplos podem incluir, mas não estão limitados a:

  • Hemoptise (definida como > ½ colher de chá de sangue)
  • Diátese hemorrágica pré-existente, coagulopatia ou hemorragia
  • Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores ao registro no estudo
  • Quaisquer medicamentos ou suplementos que interfiram na coagulação do sangue podem aumentar o risco de sangramento durante o tratamento com bevacizumabe. Esses medicamentos incluem vitamina E, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), como aspirina, ibuprofeno (Advil, Motrin) e naproxeno (Aleve, Naprosyn), varfarina (Coumadin), ticlopidina (Ticlid) e clopidogrel (Plavix). .Esses agentes devem ser usados ​​com cautela.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o sujeito inadequado para inscrição neste estudo.
• Presença de qualquer ferida não cicatrizante, fratura ou úlcera dentro de 28 dias antes do registro no estudo.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa colocar em risco a segurança do sujeito ou interferir no cumprimento do protocolo.
• Qualquer condição mental ou médica que impeça o sujeito de dar consentimento informado ou participar do estudo.
• Nenhuma malignidade anterior é permitida, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ, câncer de próstata grau ≤ 7 de Gleason ou outro câncer para o qual o indivíduo está livre de doença há pelo menos 5 anos.
• Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação).
• Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo e o sujeito deve ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos do regime.