Badania Fazy Ib i Fazy II MK-3475 w Kombinacji + dla raka nerkowokomórkowego:

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Badanie kohortowe fazy Ib ze zwiększaniem dawki: pacjenci z histologicznie ocenionym jasnokomórkowym RCC z przerzutami (zdefiniowanym jako składnik jasnokomórkowy w ponad 50%) po niepowodzeniu co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej choroby przerzutowej (w tym między innymi uprzedniej terapii interleukiną 2, interferon, bewacizumab, VEGF TKI i mTOR) w chorobie przerzutowej. UWAGA: Biopsja w celu wykazania obecności przerzutów nie jest wymagana.
• Badanie II fazy: pacjenci z uprzednio nieleczonymi, histologicznie ocenionymi przerzutowymi jasnokomórkowymi RCC (zdefiniowanymi jako składnik jasnokomórkowy w ponad 50%), którzy są kandydatami do standardowej terapii pierwszego rzutu. UWAGA: Biopsja w celu wykazania obecności przerzutów nie jest wymagana.
• Mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej 1 guz, który spełnia kryteria zmiany docelowej zgodnie z RECIST 1.1, uzyskana za pomocą obrazowania w ciągu 28 dni przed rejestracją do protokołu terapii.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70% w ciągu 28 dni przed rejestracją do protokołu terapii.
• Oczekiwana długość życia 6 miesięcy lub dłużej, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.

• Odpowiednia czynność wątroby w ciągu 28 dni poprzedzających rejestrację do terapii protokołowej zdefiniowana jako spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
  • i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤ 2,5 × ULN lub ≤ 5 × ULN u osób ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby
  • i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 × GGN lub ≤ 5 × GGN u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby

• Właściwa czynność nerek w ciągu 28 dni przed rejestracją do protokołu terapii określona przez jedno z poniższych kryteriów:

  • kreatynina w surowicy ≤ 3 mg/dl
  • LUB jeśli stężenie kreatyniny w surowicy > 3 mg/dl, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 20 ml/min

• Odpowiednia funkcja hematologiczna w ciągu 28 dni poprzedzających rejestrację do terapii protokołowej zdefiniowana jako spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

  • hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • i bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
  • i liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/l

• Odpowiednie funkcjonowanie układu krzepnięcia w ciągu 28 dni przed rejestracją do protokołu terapii określone przez jedno z poniższych kryteriów:

  • INR < 1,5 × GGN
  • LUB w przypadku pacjentów otrzymujących warfarynę lub LMWH, w opinii badacza stan kliniczny pacjentów musi być stabilny, bez oznak aktywnego krwawienia podczas leczenia przeciwzakrzepowego. INR u tych pacjentów może przekraczać 1,5 × ULN, jeśli taki jest cel leczenia przeciwzakrzepowego.
• Dostarczono pisemną świadomą zgodę i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia, zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną/niezależną komisję etyczną (IRB/IEC).
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCP) nie mogą być w ciąży ani karmić piersią. Negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu jest wymagany w ciągu 72 godzin od rejestracji badania. Jeśli wynik testu moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCP) muszą być chętne do stosowania dwóch skutecznych metod antykoncepcji, takich jak hormonalna antykoncepcja doustna, wszczepialna, iniekcyjna lub przezskórna, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), stosowanie metody podwójnej bariery (prezerwatywy, gąbka, diafragmę lub krążek dopochwowy z żelkami lub kremem plemnikobójczym) lub całkowitą abstynencję na czas trwania badania do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mężczyźni, którzy nie są sterylni chirurgicznie (wazektomia), muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji. Mężczyźni, których partnerki seksualne są w ciąży, prawdopodobnie w ciąży lub mogą zajść w ciążę podczas badania, muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw od pierwszej dawki badanego leku przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce badanego leku. Całkowita abstynencja przez ten sam okres studiów jest akceptowalną alternatywą.
• Dostępność tkanki, jeśli dotyczy (z guza pierwotnego lub przerzutów) do badań korelacyjnych.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Faza Ib: Otrzymano wcześniej terapię przeciwciałem monoklonalnym innym niż bewacyzumab w ciągu 4 tygodni od rejestracji do badania lub pacjent nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1. lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych takich środków podanych ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Faza II: miał wcześniejszą terapię raka nerkowokomórkowego z przerzutami.
• Operacja w ciągu 4 tygodni przed badanym leczeniem, z wyjątkiem drobnych zabiegów: UWAGI: Dozwolone jest umieszczenie stentu w drogach żółciowych wątroby. Uczestnik musi odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach poważnej operacji przed rejestracją do badania, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.
• Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z objawami neurologicznymi muszą przejść tomografię komputerową głowy lub MRI mózgu, aby wykluczyć przerzuty do mózgu. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed rejestracją do badania. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Wcześniej otrzymał narząd lub allogeniczny przeszczep komórek progenitorowych/macierzystych.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką próbnego leczenia: Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, wściekliznę, BCG i dur brzuszny (doustną) . Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Historia zakrzepów krwi, zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich, chyba że jest kontrolowana przez leczenie przeciwzakrzepowe.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności [przeciwciała (HIV) HIV 1/2].
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

UWAGA: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

• Otrzymał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rejestracją do badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniej podanymi środkami. UWAGA: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i nadal mogą być brani pod uwagę w badaniu.
• Każda klinicznie istotna infekcja zdefiniowana jako jakakolwiek ostra infekcja wirusowa, bakteryjna lub grzybicza, która wymaga specjalnego leczenia. UWAGA: Leczenie przeciwinfekcyjne należy zakończyć ≥ 7 dni przed rejestracją do badania.
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc, zapalenie płuc (niezakaźne) w wywiadzie, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Znana historia czynnej gruźlicy.
• Każdy inny ciężki, niekontrolowany stan medyczny, w tym niekontrolowana cukrzyca lub niestabilna zastoinowa niewydolność serca.
• Znana alergia na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała.

• Każdy stan, który w opinii lekarza prowadzącego wykluczałby pacjenta z otrzymywania bewacyzumabu. Przykłady mogą obejmować między innymi:

  • Krwioplucie (zdefiniowane jako > ½ łyżeczki krwi)
  • Istniejąca wcześniej skaza krwotoczna, koagulopatia lub krwotok
  • Zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją badania
  • Wszelkie leki lub suplementy, które zakłócają krzepnięcie krwi, mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas leczenia bewacyzumabem. Leki te obejmują witaminę E, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak aspiryna, ibuprofen (Advil, Motrin) i naproksen (Aleve, Naprosyn), warfaryna (Coumadin), tiklopidyna (Ticlid) i klopidogrel (Plavix) Środki te należy stosować ostrożnie.
• Inne poważne ostre lub przewlekłe schorzenie medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, czynią uczestnika nieodpowiednim do włączenia W tym badaniu.
• Obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia w ciągu 28 dni przed rejestracją badania.
• Każdy stan, który w opinii badacza może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub zakłócić zgodność z protokołem.
• Jakikolwiek stan psychiczny lub medyczny, który uniemożliwia uczestnikowi wyrażenie świadomej zgody lub udział w badaniu.
• Nie jest dozwolony żaden wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, raka gruczołu krokowego stopnia Gleasona ≤ 7 lub innego raka, na który pacjent nie chorował przez co najmniej 5 lat.
• Otrzymano wcześniej leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciwko antygenowi 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub dowolnym inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
• Leczenie jakimkolwiek badanym środkiem w ciągu 28 dni przed rejestracją do terapii zgodnej z protokołem, a pacjent musi wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków schematu.