Vaiheen Ib ja vaiheen II tutkimukset MK-3475:stä yhdistelmässä + munuaissolukarsinoomaan:

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies tai nainen ≥ 18-vuotias suostumushetkellä.
• Vaiheen Ib annoksen nostokohorttitutkimus: koehenkilöt, joilla on histologisesti arvioitu metastaattinen kirkassoluinen RCC (määritelty yli 50 %:sti kirkkaaksi solukomponentiksi) sen jälkeen, kun vähintään yksi metastaattisen taudin systeeminen hoito on epäonnistunut (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aikaisempi interleukiini 2 -hoito, interferoni, bevasitsumabi, VEGF TKI ja mTOR) etäpesäkkeisiin. HUOMAA: Biopsiaa metastaattisen taudin osoittamiseksi ei tarvita.
• Vaiheen II tutkimus: koehenkilöt, joilla on aiemmin hoitamaton histologisesti arvioitu metastaattinen kirkassoluinen RCC (määritelty yli 50 %:sti kirkkaaksi solukomponentiksi) ja jotka ovat ehdokkaita tavalliseen ensilinjan hoitoon. HUOMAA: Biopsiaa metastaattisen taudin osoittamiseksi ei tarvita.
• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi kasvaimeksi, joka täyttää kohdeleesion kriteerit RECIST 1.1:n mukaan ja joka on saatu kuvantamalla 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä protokollahoitoon.
• Karnofsky Performance Status ≥ 70 % 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä protokollahoitoon.
• Elinajanodote vähintään 6 kuukautta hoitavan lääkärin määräämänä.

• Riittävä maksan toiminta 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä protokollahoitoon, joka täyttää kaikki seuraavat kriteerit:

  • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
  • ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN tai ≤ 5 × ULN henkilöillä, joilla on tiedossa maksametastaaseja
  • ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN tai ≤ 5 × ULN koehenkilöillä, joilla on tiedossa maksametastaaseja

• Riittävä munuaisten toiminta 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä protokollahoitoon, määriteltynä jommallakummalla seuraavista kriteereistä:

  • seerumin kreatiniini ≤ 3 mg/dl
  • TAI jos seerumin kreatiniini > 3 mg/dl, arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 20 ml/min

• Riittävä hematologinen toiminta 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä protokollahoitoon, joka määritellään täyttävän kaikki seuraavat kriteerit:

  • hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  • ja absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
  • ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 10^9/l

• Riittävä hyytymistoiminta 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä protokollahoitoon, joka määritellään jommallakummalla seuraavista kriteereistä:

  • INR < 1,5 × ULN
  • TAI varfariinia tai LMWH:ta saavien koehenkilöiden on tutkijan mielestä oltava kliinisesti stabiileja ilman merkkejä aktiivisesta verenvuodosta antikoagulanttihoidon aikana. Näiden potilaiden INR voi ylittää 1,5 × ULN, jos se on antikoagulanttihoidon tavoite.
• Toimitettu kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen, hyväksymä Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC).
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCP) eivät saa olla raskaana tai imettävät. Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti vaaditaan 72 tunnin sisällä tutkimukseen rekisteröitymisestä. Jos virtsakoetta ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCP) on oltava valmiita käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten oraalista, implantoitavaa, injektoitavaa tai transdermaalista hormonaalista ehkäisyä, kohdunsisäistä välinettä (IUD) ja kaksoisestemenetelmän käyttöä (kondomi, sieni, pallea tai emätinrengas, jossa on siittiöitä tappavaa hyytelöä tai emulsiovoidetta) tai täydellinen raittius tutkimuksen aikana 120 päivään asti viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Miesten, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (vasektomia), on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää. Miespuolisten koehenkilöiden, joilla on naispuolisia seksikumppaneita, jotka ovat raskaana, mahdollisesti raskaana tai jotka voivat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana, on suostuttava käyttämään kondomia ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta vähintään 120 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Täydellinen pidättäytyminen saman opintojakson aikana on hyväksyttävä vaihtoehto.
• Tarvittaessa kudoksen saatavuus (primaarisesta kasvaimesta tai metastaaseista) korrelatiivisiin tutkimuksiin.
• Halu ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

• Vaihe Ib: Sai aiempaa monoklonaalista vasta-ainehoitoa kuin bevasitsumabia 4 viikon kuluessa tutkimukseen rekisteröinnistä tai joka ei ole toipunut (eli ≤ 1. asteen tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annettujen lääkkeiden haittatapahtumista.
• Vaihe II: on saanut aikaisempaa hoitoa metastaattiseen munuaissyöpään.
• Leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa, lukuun ottamatta pieniä toimenpiteitä: HUOMAUTUKSIA: Maksan sappistentin asettaminen on sallittua. Kohteen on oltava riittävästi toipunut suuren leikkauksen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimukseen rekisteröintiä, kuten hoitava lääkäri on määrittänyt.
• Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Koehenkilöille, joilla on neurologisia oireita, on tehtävä pään CT-skannaus tai aivojen MRI aivometastaasien sulkemiseksi pois. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljän viikon ajan ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), joilla ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen tutkimukseen rekisteröintiä. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
• Aiemmin saanut elin- tai allogeenisen progenitori-/kantasolusiirron.
• Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta: Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu näihin: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuumerokote, raivotauti, BCG ja lavantautirokote (suun kautta). . Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Aiempi veritulppa, keuhkoembolia tai syvä laskimotukos, ellei niitä ole hallinnassa antikoagulanttihoidolla.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus [(HIV) HIV 1/2 -vasta-aineet].
• Tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
• Immuunivajausdiagnoosi tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä).

HUOMAUTUS: Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.

• Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä tai joka ei ole toipunut (eli ≤ 1. asteen tai lähtötilanteessa) aiemmin annettujen aineiden aiheuttamista haittatapahtumista. HUOMAA: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin, ja niitä voidaan silti harkita tutkimukseen osallistumiseksi.
• Mikä tahansa kliinisesti merkittävä infektio, joka määritellään akuutiksi virus-, bakteeri- tai sieni-infektioksi, joka vaatii erityistä hoitoa. HUOMAA: Anti-infektiivinen hoito on saatava päätökseen ≥ 7 päivää ennen tutkimuksen rekisteröintiä.
• Todisteet interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, steroideja vaatineesta (ei-tarttuvasta) keuhkotulehduksesta tai nykyisestä keuhkotulehduksesta.
• Aktiivisen tuberkuloosin tunnettu historia.
• Mikä tahansa muu vakava, hallitsematon sairaus, mukaan lukien hallitsematon diabetes mellitus tai epästabiili kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
• Tunnettu allergia pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai muille rekombinanteille ihmisen vasta-aineille.

• Mikä tahansa sairaus, joka hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan sulkisi potilaan bevasitsumabihoidon. Esimerkkejä voivat olla, mutta niihin rajoittumatta:

  • Hemoptysis (määritelty > ½ teelusikallista verta)
  • Aiempi verenvuotodiateesi, koagulopatia tai verenvuoto
  • Sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen rekisteröitymistä
  • Kaikki lääkkeet tai lisäravinteet, jotka häiritsevät veren hyytymistä, voivat lisätä verenvuotoriskiä bevasitsumabihoidon aikana. Näitä lääkkeitä ovat E-vitamiini, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID), kuten aspiriini, ibuprofeeni (Advil, Motrin) ja naprokseeni (Aleve, Naprosyn), varfariini (Coumadin), tiklopidiini (Ticlid) ja klopidogreeli (Plavix). .Näitä aineita tulee käyttää varoen.
• Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan harkinnan mukaan tutkittavan sopimattoman ilmoittautumiseen tässä tutkimuksessa.
• Paranemattoman haavan, murtuman tai haavan esiintyminen 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
• Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä voivat vaarantaa tutkittavan turvallisuuden tai häiritä protokollan noudattamista.
• Mikä tahansa henkinen tai lääketieteellinen tila, joka estää tutkittavaa antamasta tietoon perustuvaa suostumusta tai osallistumasta tutkimukseen.
• Aiempi pahanlaatuinen kasvain ei ole sallittu paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai okasolusyöpä, in situ kohdunkaulansyöpä, Gleason ≤ asteen 7 eturauhassyöpä tai muu syöpä, josta tutkittava on ollut taudista vapaa vähintään 5 vuotta.
• Sai aiempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin).
• Hoito millä tahansa tutkimusaineella 28 päivän kuluessa ennen protokollahoitoon rekisteröitymistä, ja potilaan on oltava toipunut hoito-ohjelman akuuteista toksisista vaikutuksista.