Estudios de fase Ib y fase II de MK-3475 en combinación + para carcinoma de células renales:

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento.
• Estudio de cohorte de fase Ib de escalada de dosis: sujetos con CCR de células claras metastásico evaluado histológicamente (definido como más del 50 % de componente de células claras) después del fracaso de al menos una terapia sistémica para la enfermedad metastásica (incluida, entre otras, la terapia previa con interleucina 2, interferón, bevacizumab, VEGF TKI y mTOR) para la enfermedad metastásica. NOTA: No se requiere una biopsia para probar la enfermedad metastásica.
• Estudio de fase II: sujetos con RCC de células claras metastásico evaluado histológicamente sin tratamiento previo (definido como más del 50% de componente de células claras) y que son candidatos para la terapia estándar de primera línea. NOTA: No se requiere una biopsia para probar la enfermedad metastásica.
• Enfermedad medible, definida como al menos 1 tumor que cumple con los criterios para una lesión diana según RECIST 1.1, y obtenida mediante imágenes dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia del protocolo.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 70 % dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia del protocolo.
• Esperanza de vida de 6 meses o más según lo determine el médico tratante.

• Función hepática adecuada dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia de protocolo definida como el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

  • bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x LSN
  • y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática conocida
  • y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática conocida

• Función renal adecuada dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia de protocolo definida por cualquiera de los siguientes criterios:

  • creatinina sérica ≤ 3 mg/dL
  • O si creatinina sérica > 3 mg/dL, tasa de filtración glomerular estimada (TFG) ≥ 20 mL/min

• Función hematológica adecuada dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia de protocolo definida como el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

  • hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L
  • y recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L

• Funcionamiento adecuado de la coagulación dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia de protocolo definida por cualquiera de los siguientes criterios:

  • INR < 1,5 × LSN
  • O para los sujetos que reciben warfarina o HBPM, los sujetos deben, en opinión del investigador, estar clínicamente estables sin evidencia de sangrado activo mientras reciben terapia anticoagulante. El INR para estos sujetos puede exceder 1,5 × ULN si ese es el objetivo de la terapia anticoagulante.
• Proporcionó consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal, aprobado por una Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente (IRB/IEC).
• Las mujeres en edad fértil (WOCP) no deben estar embarazadas ni en período de lactancia. Se requiere una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas posteriores al registro en el estudio. Si la prueba de orina no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil (WOCP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos eficaces, como un anticonceptivo hormonal oral, implantable, inyectable o transdérmico, un dispositivo intrauterino (DIU), el uso de un método de doble barrera (condones, esponja, diafragma o anillo vaginal con jaleas o cremas espermicidas), o abstinencia total durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los hombres que no son estériles quirúrgicamente (vasectomía) deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable. Los sujetos masculinos con parejas sexuales femeninas que estén embarazadas, posiblemente embarazadas o que puedan quedar embarazadas durante el estudio deben aceptar usar condones desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta al menos 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia total durante el mismo período de estudio es una alternativa aceptable.
• Disponibilidad de tejido si corresponde (del tumor primario o metástasis) para estudios correlativos.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Fase Ib: Recibió una terapia anterior con anticuerpos monoclonales que no sea bevacizumab dentro de las 4 semanas posteriores al registro en el estudio o que no se recuperó (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos de dichos agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Fase II: ha recibido tratamiento previo para el carcinoma metastásico de células renales.
• Cirugía dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, excepto para procedimientos menores: NOTAS: Se permite la colocación de un stent biliar hepático. El sujeto debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de una cirugía mayor antes del registro en el estudio, según lo determine el médico tratante.
• Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con síntomas neurológicos deben someterse a una tomografía computarizada de la cabeza o una resonancia magnética del cerebro para excluir la metástasis cerebral. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del registro en el estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Recibió previamente un órgano o un alotrasplante de progenitores/células madre.
• Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba: Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, la fiebre amarilla, la rabia, la BCG y la fiebre tifoidea (oral). . Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Antecedentes de coágulos de sangre, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda a menos que se controlen con tratamiento anticoagulante.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana [anticuerpos (VIH) VIH 1/2].
• Hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al registro del estudio.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

NOTA: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Recibió quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al registro en el estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos de los agentes administrados previamente. NOTA: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y aún pueden ser considerados para el estudio.
• Cualquier infección clínicamente significativa definida como cualquier infección viral, bacteriana o fúngica aguda que requiera un tratamiento específico. NOTA: El tratamiento antiinfeccioso debe completarse ≥ 7 días antes del registro en el estudio.
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
• Cualquier otra afección médica grave no controlada, incluida la diabetes mellitus no controlada o la insuficiencia cardíaca congestiva inestable.
• Alergia conocida a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes.

• Cualquier condición que, en opinión del médico tratante, excluiría al sujeto de recibir bevacizumab. Los ejemplos pueden incluir pero no se limitan a:

  • Hemoptisis (definida como > ½ cucharadita de sangre)
  • Diátesis hemorrágica preexistente, coagulopatía o hemorragia
  • Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores al registro en el estudio
  • Cualquier medicamento o suplemento que interfiera con la coagulación de la sangre puede aumentar el riesgo de sangrado durante el tratamiento con bevacizumab. Estos medicamentos incluyen vitamina E, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como aspirina, ibuprofeno (Advil, Motrin) y naproxeno (Aleve, Naprosyn), warfarina (Coumadin), ticlopidina (Ticlid) y clopidogrel (Plavix) Estos agentes deben usarse con precaución.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apropiado para la inscripción en este estudio.
• Presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza dentro de los 28 días anteriores al registro en el estudio.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del sujeto o interferir con el cumplimiento del protocolo.
• Cualquier condición mental o médica que impida que el sujeto dé su consentimiento informado o participe en el ensayo.
• No se permite ninguna neoplasia maligna anterior, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer de próstata de grado Gleason ≤ 7 u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos 5 años.
• Recibió terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control).
• Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia del protocolo y el sujeto debe haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos del régimen.