Studi di fase Ib e fase II di MK-3475 in combinazione + per carcinoma a cellule renali:

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina ≥ 18 anni di età al momento del consenso.
• Studio di coorte di dose escalation di fase Ib: soggetti con RCC metastatico a cellule chiare valutato istologicamente (definito come componente di cellule chiare superiore al 50%) dopo il fallimento di almeno una terapia sistemica per la malattia metastatica (inclusa, ma non limitata a, precedente terapia con interleuchina 2, interferone, bevacizumab, VEGF TKI e mTOR) per la malattia metastatica. NOTA: non è necessaria una biopsia per dimostrare la malattia metastatica.
• Studio di fase II: soggetti con RCC a cellule chiare metastatico valutato istologicamente naïve al trattamento (definito come componente di cellule chiare superiore al 50%) e che sono candidati per la terapia standard di prima linea. NOTA: non è necessaria una biopsia per dimostrare la malattia metastatica.
• Malattia misurabile, definita come almeno 1 tumore che soddisfa i criteri per una lesione target secondo RECIST 1.1 e ottenuta mediante imaging entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo.
• Karnofsky Performance Status ≥ 70% entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo.
• Aspettativa di vita di 6 mesi o superiore determinata dal medico curante.

• Adeguata funzionalità epatica entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo definita come rispondente a tutti i seguenti criteri:

  • bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
  • e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche note
  • e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche note

• Adeguata funzionalità renale entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo definita da uno dei seguenti criteri:

  • creatinina sierica ≤ 3 mg/dL
  • O se creatinina sierica > 3 mg/dL, velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥ 20 ml/min

• Adeguata funzionalità ematologica entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo definita come rispondente a tutti i seguenti criteri:

  • emoglobina ≥ 9 g/dL
  • e conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
  • e conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L

• Adeguato funzionamento della coagulazione entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo definito da uno dei seguenti criteri:

  • INR < 1,5 × ULN
  • OPPURE per i soggetti che ricevono warfarin o LMWH, i soggetti devono, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere clinicamente stabili senza evidenza di sanguinamento attivo durante la terapia anticoagulante. L'INR per questi soggetti può superare 1,5 × ULN se questo è l'obiettivo della terapia anticoagulante.
• Fornito consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali, approvato da un Comitato di revisione istituzionale/Comitato etico indipendente (IRB/IEC).
• Le donne in età fertile (WOCP) non devono essere in gravidanza o in allattamento. È richiesto un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore dalla registrazione dello studio. Se il test delle urine non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Le donne in età fertile (WOCP) devono essere disposte a utilizzare due efficaci metodi di controllo delle nascite come un contraccettivo ormonale orale, impiantabile, iniettabile o transdermico, un dispositivo intrauterino (IUD), l'uso di un metodo a doppia barriera (preservativi, spugna, diaframma, o anello vaginale con gelatine o crema spermicida), o astinenza totale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Gli uomini che non sono chirurgicamente sterili (vasectomia) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile. I soggetti di sesso maschile con partner sessuali di sesso femminile in stato di gravidanza, possibile gravidanza o che potrebbero rimanere incinte durante lo studio devono accettare di utilizzare il preservativo dalla prima dose del farmaco in studio fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'astinenza totale per lo stesso periodo di studio è un'alternativa accettabile.
• Disponibilità di tessuto se applicabile (dal tumore primario o metastasi) per studi correlati.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Fase Ib: ha ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali diversa da bevacizumab entro 4 settimane dalla registrazione dello studio o chi non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi di tali agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Fase II: ha avuto una precedente terapia per carcinoma a cellule renali metastatico.
• Chirurgia entro 4 settimane prima del trattamento in studio ad eccezione di procedure minori: NOTE: è consentito il posizionamento di stent biliari epatici. Il soggetto deve essersi adeguatamente ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze della chirurgia maggiore prima della registrazione allo studio, come determinato dal medico curante.
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con sintomi neurologici devono sottoporsi a una TAC della testa o una risonanza magnetica cerebrale per escludere metastasi cerebrali. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima della registrazione allo studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• In precedenza ha ricevuto un trapianto di organi o cellule progenitrici/staminali allogeniche.
• Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova: esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo (orale) . I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Anamnesi di coaguli di sangue, embolia polmonare o trombosi venosa profonda a meno che non sia controllata da un trattamento anticoagulante.
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana [(HIV) HIV 1/2 anticorpi].
• Epatite B attiva nota (ad es., HBsAg reattivo) o epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] rilevato).
• - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della registrazione allo studio.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

NOTA: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

• - Ricevuto precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima della registrazione allo studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi da agenti precedentemente somministrati. NOTA: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono ancora essere presi in considerazione per lo studio.
• Qualsiasi infezione clinicamente significativa definita come qualsiasi infezione virale, batterica o fungina acuta che richieda un trattamento specifico. NOTA: il trattamento anti-infettivo deve essere completato ≥ 7 giorni prima della registrazione allo studio.
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale, storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• Storia nota di tubercolosi attiva.
• Qualsiasi altra condizione medica grave e incontrollata, compreso il diabete mellito non controllato o l'insufficienza cardiaca congestizia instabile.
• Allergia nota a pembrolizumab o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti.

• Qualsiasi condizione che, a giudizio del medico curante, escluderebbe il soggetto dal ricevere bevacizumab. Gli esempi possono includere ma non sono limitati a:

  • Emottisi (definita come > ½ cucchiaino di sangue)
  • Diatesi emorragica preesistente, coagulopatia o emorragia
  • Infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare entro 6 mesi prima della registrazione allo studio
  • Eventuali farmaci o integratori che interferiscono con la coagulazione del sangue possono aumentare il rischio di sanguinamento durante il trattamento con bevacizumab. Questi farmaci includono vitamina E, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come aspirina, ibuprofene (Advil, Motrin) e naprossene (Aleve, Naprosyn), warfarin (Coumadin), ticlopidina (Ticlid) e clopidogrel (Plavix) .Questi agenti devono essere usati con cautela.
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo per l'arruolamento in questo studio.
• Presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti entro 28 giorni prima della registrazione allo studio.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto o interferire con il rispetto del protocollo.
• Qualsiasi condizione mentale o medica che impedisca al soggetto di dare il consenso informato o di partecipare alla sperimentazione.
• Non sono consentiti tumori maligni pregressi ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato, del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma prostatico Gleason ≤ grado 7 o di altri tumori per i quali il soggetto è libero da malattia da almeno 5 anni.
• Ricevuta una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altri anticorpi o farmaci mirati specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint).
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo e il soggetto deve essersi ripreso dagli effetti tossici acuti del regime.