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Cellules T génétiquement modifiées dans le traitement de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ou d'un mésothéliome de stade III-IV

16 août 2021 mis à jour par: Aude Chapuis, Fred Hutchinson Cancer Center

Étude de phase I/II sur le cancer du poumon non à petites cellules et le mésothéliome exprimant le WT1, comparant l'immunothérapie adoptive cellulaire avec mémoire centrale autologue polyclonale aux lymphocytes T CD8+ naïfs qui ont été transduits pour exprimer un récepteur de lymphocytes T spécifique au WT1

Cet essai de phase I/II étudie les effets secondaires et la meilleure dose de lymphocytes T génétiquement modifiés dans le traitement de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ou d'un mésothéliome de stade III-IV. De nombreux types de cellules cancéreuses, y compris le NSCLC et le mésothéliome, mais pas la plupart des cellules normales, ont une protéine appelée tumeur de Wilms (WT)1 à leur surface. Cette étude prend un type de cellule immunitaire de patients, appelés cellules T, et modifie leurs gènes en laboratoire afin qu'ils soient programmés pour trouver des cellules avec WT1 et les tuer. Les lymphocytes T sont ensuite rendus au patient. Le cyclophosphamide et l'aldesleukine peuvent également stimuler le système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses. L'administration de cyclophosphamide et d'aldesleukine avec des cellules T traitées en laboratoire peut aider le corps à développer une réponse immunitaire pour tuer les cellules tumorales.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer l'innocuité et les toxicités potentielles associées au traitement de patients atteints de CPNPC métastatique et de mésothéliome avec une mémoire centrale autologue polyclonale et un groupe naïf de cellules T de différenciation (CD) 8+ qui ont été transduites pour exprimer un récepteur de cellules T spécifique à WT1 ( TCR) (bras 1 et bras 2).

II. Déterminer la faisabilité du traitement des patients atteints de NSCLC métastatique et de mésothéliome avec une mémoire centrale autologue polyclonale et des lymphocytes T CD8+ naïfs qui ont été transduits pour exprimer un TCR spécifique à WT1 (Bras 1 et Bras 2).

III. Déterminer et comparer la persistance in vivo dans le sang et la tumeur de la mémoire centrale autologue polyclonale transférée et des lymphocytes T CD8+ naïfs qui ont été transduits pour exprimer un TCR spécifique à WT1 (bras 1 et bras 2).

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Déterminer l'efficacité antitumorale pour les patients atteints de NSCLC métastatique et de mésothéliome (bras 1), telle que mesurée par le temps jusqu'à progression (TTP) sur la base des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.

II. Déterminer la capacité fonctionnelle in vivo des lymphocytes T CD8+ polyclonaux autologues transférés de manière adoptive qui ont été transduits pour exprimer un TCR spécifique à WT1 et évaluer l'acquisition des caractéristiques phénotypiques associées à l'épuisement des lymphocytes T (bras 1 et bras 2).

III. Déterminer la migration vers les sites tumoraux des lymphocytes T CD8+ autologues polyclonaux transférés de manière adoptive qui ont été transduits pour exprimer un TCR spécifique à WT1 (bras 2).

IV. Évaluer la réponse tumorale et l'infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs des patients atteints de CPNPC de stade IIIA traités en néo-adjuvant.

APERÇU : Il s'agit d'une étude de phase I à doses croissantes sur des lymphocytes Tcm/Tn CD8-positifs transduits par le gène WT1-TCRc4 autologue, suivie d'une étude de phase II. Les patients sont affectés à 1 des 3 bras de traitement.

ARM I, STADE I : Les patients reçoivent des lymphocytes Tcm/Tn CD8-positifs autologues transduits par le gène WT1-TCRc4 par voie intraveineuse (IV) aux jours 0 et 14, du cyclophosphamide IV aux jours 11 et 12 et de l'aldesleukine (IL-2) par voie sous-cutanée (SC ) deux fois par jour (BID) pendant 14 jours. Les patients qui ont reçu une radiothérapie du tissu thoracique/pulmonaire peuvent recevoir des lymphocytes T 90 jours après la fin de la radiothérapie.

ARM I, STADE II : les patients reçoivent du cyclophosphamide IV les jours -3 et -2, des lymphocytes Tcm/Tn CD8 positifs transduits par le gène WT1-TCRc4 autologue IV le jour 0 et de l'aldesleukine SC BID pendant 14 jours.

ARM II : les patients reçoivent des lymphocytes Tcm/Tn CD8-positifs transduits par le gène WT1-TCRc4 autologues IV entre 24 et 96 heures après la dernière dose de chimiothérapie et reçoivent de l'aldesleukine SC BID pendant 14 jours. Les patients subissent ensuite une intervention chirurgicale dans les 3 à 4 semaines suivant la perfusion de lymphocytes T.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 3, 6 et 12 mois, puis annuellement pendant 14 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

11

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98109
        • Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • ADMISSIBILITÉ À L'INSCRIPTION/DÉPISTAGE (ARMS 1 ET 2) : Documentation histopathologique du NSCLC ou du mésothéliome
  • ADMISSIBILITÉ À L'INSCRIPTION/DÉPISTAGE (BRAS 1 ET 2) : Les patients doivent être en mesure de donner leur consentement éclairé
  • ADMISSIBILITÉ À L'INSCRIPTION/DÉPISTAGE (BRAS 1 ET 2) : Les patients doivent être en mesure de fournir des échantillons de sang et de tumeurs et de subir les procédures requises pour ce protocole
  • Bras 2 UNIQUEMENT : NSCLC ou mésothéliome opérable chirurgicalement
  • ADMISSIBILITÉ AU TRAITEMENT SUR LE BRAS 1 : les patients doivent exprimer l'antigène leucocytaire humain (HLA)-A*0201
  • ADMISSIBILITÉ AU TRAITEMENT SUR LE BRAS 1 : Preuve de l'expression de la tumeur WT1
  • ADMISSIBILITÉ AU TRAITEMENT SUR LE BRAS 1 : les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement pour le NSCLC ou le mésothéliome ou avoir déjà documenté qu'ils ont refusé le traitement
  • ADMISSIBILITÉ AU TRAITEMENT SUR ARM 1 : les patients atteints d'un CBNPC présentant une mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) doivent avoir démontré une progression ou une intolérance à au moins l'un des traitements ciblés correspondants (par exemple l'erlotinib ou le crizotinib)
  • ADMISSIBILITÉ AU TRAITEMENT SUR LE BRAS 1 : Maladie bidimensionnelle mesurable par palpation, examen clinique ou imagerie radiographique (rayons X, tomodensitométrie [CT], tomographie par émission de positrons [TEP], imagerie par résonance magnétique [IRM] ou échographie) )
  • ADMISSIBILITÉ AU TRAITEMENT SUR LE BRAS 1 : Quatre-vingt-dix jours doivent s'être écoulés depuis les dernières doses de radiothérapie ou de chimioradiothérapie impliquant le tissu pulmonaire ou le thorax avant la perfusion de lymphocytes T (pour éviter une pneumonie confondante)
  • ADMISSIBILITÉ AU TRAITEMENT SUR LE BRAS 1 : les patients traités par immunothérapie antérieure, y compris, mais sans s'y limiter, les vaccins, les cytokines, les agents stimulants des lymphocytes T, les inhibiteurs de l'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) et les inhibiteurs du point de contrôle de la mort programmée (PD)-1 sont autorisés sur le traitement à condition qu'ils n'aient pas eu de toxicités graves de grade 4 dues à un traitement antérieur et que toute toxicité due à un traitement antérieur ait dû être résolue, si elle peut être résolue à un grade inférieur ou égal à 1
  • ADMISSIBILITÉ AU TRAITEMENT SUR LE BRAS 2 : Les patients doivent exprimer HLA-A*0201
  • ADMISSIBILITÉ AU TRAITEMENT SUR LE BRAS 2 : Preuve de l'expression de la tumeur WT1
  • ADMISSIBILITÉ AU TRAITEMENT SUR LE BRAS 2 : Quatre-vingt-dix jours doivent s'être écoulés depuis les dernières doses définitives de radiothérapie ou de chimioradiothérapie avant la perfusion de lymphocytes T (pour éviter une pneumonie confondante)

Critère d'exclusion:

  • EXCLUSION D'INSCRIPTION/DÉPISTAGE (BRAS 1 ET 2)
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >= 2
  • Maladie auto-immune active (par exemple, lupus érythémateux disséminé, vascularite, maladie pulmonaire infiltrante, maladie intestinale inflammatoire) dans laquelle une progression possible au cours du traitement serait considérée comme inacceptable par les investigateurs
  • Toute affection ou toxicité organique jugée par l'investigateur principal (IP) ou le médecin traitant exposer le patient à un risque inacceptable pour le traitement sur le protocole
  • Hommes ou femmes aptes à procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception efficace ou l'abstinence ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 2 semaines précédant la première perfusion
  • Les femmes enceintes et les mères allaitantes ne seront éligibles au dépistage que pour tester le type HLA par la salive ou un écouvillon buccal et l'expression de WT1 à partir d'un échantillon de tissu précédemment collecté
  • Suppression immunitaire cliniquement significative et continue, y compris, mais sans s'y limiter, les agents immunosuppresseurs systémiques tels que la cyclosporine ou les corticostéroïdes, la leucémie lymphoïde chronique (LLC), l'infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou la transplantation d'organe solide
  • EXCLUSION POUR TRAITEMENT (ARMES 1 ET 2)

  • Exclusions pour la procédure de leucaphérèse (cela peut être effectué ultérieurement après la résolution des symptômes) :

    • Infection, avec ou sans traitement antibiotique
    • Exposition récente à l'hépatite (antigénémie de l'hépatite B ou C)
    • Grossesse ou allaitement
    • Infection par le VIH ou le virus T-lymphotrope humain (HTLV)
    • Résultat positif au test standard pour la syphilis (STS)
  • Incapable de générer des lymphocytes T CD8+ spécifiques à l'antigène spécifiques de WT1 pour les perfusions ; cependant, le patient aura la possibilité de recevoir des lymphocytes T spécifiques au WT1 si un nombre de cellules inférieur au nombre prévu est disponible
  • Infections documentées ou température buccale connue > 38,2 degrés Celsius (C) moins de 72 heures avant de recevoir le traitement à l'étude ou infection systémique nécessitant un entretien chronique ; le début du traitement peut être retardé
  • Les stéroïdes systémiques doivent être arrêtés 2 semaines avant le début du traitement ; les stéroïdes topiques et inhalés sont autorisés
  • Les métastases du système nerveux central (SNC) non traitées de plus de 1 cm ou symptomatiques ne sont pas autorisées ; (les patients avec des métastases du SNC > 1 cm ou symptomatiques qui ont été traités et dont la stabilité radiologique et clinique a été démontrée pendant au moins 4 semaines sont autorisés)
  • Globules blancs (WBC) < 2 000/ul
  • Hémoglobine (Hb) < 8 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 000/ul
  • Plaquettes < 50 000/ul
  • Insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association, épanchement péricardique symptomatique, angor stable ou instable, symptômes de maladie coronarienne (CAD), insuffisance cardiaque congestive, hypotension cliniquement significative ou antécédent de fraction d'éjection =< 30 % (échocardiogramme ou balayage d'acquisition multi-portées [MUGA])
  • Dysfonctionnement pulmonaire cliniquement significatif, tel que déterminé par les antécédents médicaux et l'examen physique ; les patients ainsi identifiés subiront des tests de fonctions pulmonaires et ceux dont le volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) < 2,0 L ou la capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée pour l'Hb) < 50 % seront exclus
  • Créatinine > 1,5 x la limite supérieure de la normale
  • Aspartate aminotransférase/alanine aminotransférase (AST/ALT) > 5 x limites supérieures de la normale (LSN)
  • Bilirubine> 3 x ULN qui ne peut pas être attribuée à une métastase NSCLC
  • Infection par le VIH ou le HTLV

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras I, stade I (lymphocytes T, cyclophosphamide, IL-2)
Les patients reçoivent des lymphocytes Tcm/Tn CD8 positifs autologues transduits par le gène WT1-TCRc4 IV les jours 0 et 14, du cyclophosphamide IV les jours 11 et 12 et de l'aldesleukine SC BID pendant 14 jours. Les patients qui ont reçu une radiothérapie du tissu thoracique/pulmonaire peuvent recevoir des lymphocytes T génétiquement transduits 90 jours après la fin de la radiothérapie.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Médicament: Cyclophosphamide
Étant donné IV
Autres noms:
  • Cytoxane
  • CTX
  • (-)-Cyclophosphamide
  • 2H-1,3,2-Oxazaphosphorine, 2-[bis(2-chloroéthyl)amino]tétrahydro-, 2-oxyde, monohydraté
  • Carloxane
  • Ciclofosfamida
  • Ciclofosfamide
  • Cicloxal
  • Clafène
  • Clapène
  • CP monohydraté
  • CYCLO-cellule
  • Cycloblastine
  • Cyclophosphame
  • Cyclophosphamide monohydraté
  • Cyclophosphamide
  • Cyclophosphane
  • Cyclostine
  • Cytophosphane
  • Fosfaséron
  • Genoxal
  • Genuxal
  • Lédoxine
  • Mitoxane
  • Néosar
  • Revimmuniser
  • Syklofosfamide
  • WR-138719
Biologique: Aldesleukine
Étant donné SC
Autres noms:
  • Proleukine
  • 125-L-sérine-2-133-interleukine 2
  • r-serHuIL-2
  • IL-2 humaine recombinante
  • Interleukine-2 humaine recombinante
Biologique: Lymphocytes Tcm/Tn CD8-positifs transduits par le gène WT1-TCRc4 autologues
Étant donné IV
Expérimental: Bras I, stade II (lymphocytes T, cyclophosphamide, IL-2)
Les patients reçoivent du cyclophosphamide IV aux jours -3 et -2, des lymphocytes Tcm/Tn CD8 positifs autologues transduits par le gène WT1-TCRc4 IV au jour 0 et de l'aldesleukine SC BID pendant 14 jours.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Médicament: Cyclophosphamide
Étant donné IV
Autres noms:
  • Cytoxane
  • CTX
  • (-)-Cyclophosphamide
  • 2H-1,3,2-Oxazaphosphorine, 2-[bis(2-chloroéthyl)amino]tétrahydro-, 2-oxyde, monohydraté
  • Carloxane
  • Ciclofosfamida
  • Ciclofosfamide
  • Cicloxal
  • Clafène
  • Clapène
  • CP monohydraté
  • CYCLO-cellule
  • Cycloblastine
  • Cyclophosphame
  • Cyclophosphamide monohydraté
  • Cyclophosphamide
  • Cyclophosphane
  • Cyclostine
  • Cytophosphane
  • Fosfaséron
  • Genoxal
  • Genuxal
  • Lédoxine
  • Mitoxane
  • Néosar
  • Revimmuniser
  • Syklofosfamide
  • WR-138719
Biologique: Aldesleukine
Étant donné SC
Autres noms:
  • Proleukine
  • 125-L-sérine-2-133-interleukine 2
  • r-serHuIL-2
  • IL-2 humaine recombinante
  • Interleukine-2 humaine recombinante
Biologique: Lymphocytes Tcm/Tn CD8-positifs transduits par le gène WT1-TCRc4 autologues
Étant donné IV
Expérimental: Bras II (lymphocytes T, IL-2, chirurgie)
Les patients reçoivent des lymphocytes Tcm/Tn CD8 positifs transduits par le gène WT1-TCRc4 autologues IV entre 24 et 96 heures après la dernière dose de chimiothérapie et reçoivent de l'aldesleukine SC BID pendant 14 jours. Les patients subissent ensuite une intervention chirurgicale dans les 3 à 4 semaines suivant la perfusion de lymphocytes T.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Biologique: Aldesleukine
Étant donné SC
Autres noms:
  • Proleukine
  • 125-L-sérine-2-133-interleukine 2
  • r-serHuIL-2
  • IL-2 humaine recombinante
  • Interleukine-2 humaine recombinante
Procédure: Chirurgie conventionnelle thérapeutique
Subir une résection chirurgicale
Biologique: Lymphocytes Tcm/Tn CD8-positifs transduits par le gène WT1-TCRc4 autologues
Étant donné IV

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: Jusqu'à 6 mois après la première perfusion de lymphocytes T
Basé sur la version 4.0 des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute.
Jusqu'à 6 mois après la première perfusion de lymphocytes T
Nombre de patients pour lesquels les lymphocytes T sont générés et perfusés avec succès et si seuls TN ou TCM ont pu être générés
Délai: Jusqu'à 4 semaines
Des produits ont été générés pour 11 participants et 10 participants ont été traités dans le cadre de l'étude. 8 participants ont reçu une perfusion de cellules Tn et Tcm. 1 participant a reçu des perfusions avec uniquement des cellules Tn. 1 participant a reçu sa dernière perfusion avec uniquement des cellules Tcm. Le seul participant qui n'a pas été traité a réussi à générer des cellules Tn et Tcm, mais elles n'ont pas été traitées en raison de l'aggravation de leur état.
Jusqu'à 4 semaines
Persistance des cellules T transduites
Délai: Jusqu'à 100 jours après la dernière perfusion de lymphocytes T
La persistance in vivo des cellules générées à partir du sous-ensemble TN avec les cellules générées à partir du sous-ensemble TCM sera directement comparée chez chaque patient par séquençage bêta du récepteur des cellules T (TCR) à haut débit. Le test T à un échantillon sera utilisé pour évaluer la différence de persistance moyenne entre les groupes, dans lequel le résultat pour chaque patient est le temps de disparition des lymphocytes T cytotoxiques perfusés.
Jusqu'à 100 jours après la dernière perfusion de lymphocytes T

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Fréquence des lymphocytes T transférés sur les sites tumoraux biopsiés entre les groupes de lymphocytes T (Tn) et de lymphocytes T mémoire (Tcm)
Délai: Jusqu'à 15 ans
La fréquence des cellules T transférées sur les sites tumoraux biopsiés entre les groupes Tn et Tcm sera évaluée.
Jusqu'à 15 ans
Capacité fonctionnelle des cellules transférées, mesurée par la production de cytokines intracellulaires
Délai: Jusqu'à 15 ans
Cellules tétramères + du sang périphérique, si elles sont détectables et disponibles en nombre suffisant, évaluées pour la production de cytokines intracellulaires, y compris l'interféron-gamma (IFN-gamma), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) et l'IL-2. Expression intranucléaire de Ki-67 évaluée sur des lymphocytes T tétramères + récupérés. Sur la base des chiffres disponibles, la capacité de prolifération ex vivo après perfusion a été évaluée en marquant les cellules avec un colorant d'ester succinimidylique de carboxyfluorescéine et en mesurant la dilution en réponse à la stimulation peptidique. Phénotype des cellules spécifiques de l'antigène tétramère + évalué à l'aide d'un immunophénotypage établi
Jusqu'à 15 ans
Temps jusqu'à progression (TTP) basé sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) et RECIST 1.1 Mésothéliome modifié
Délai: 3 mois après la dernière perfusion
L'efficacité potentielle des cellules perfusées sera évaluée et la cellule de substrat (TN ou TCM) la plus efficace en fonction du TTP des patients qui ont des cellules TN persistantes par rapport à celui des patients qui ont des cellules TCM persistantes 3 mois après la dernière perfusion sera être déterminé.
3 mois après la dernière perfusion

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Fred Hutchinson Cancer Center

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Sylvia Lee, Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

22 mai 2015

Achèvement primaire (Réel)

30 juin 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

30 juin 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

31 mars 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

31 mars 2015

Première publication (Estimation)

3 avril 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

13 septembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 août 2021

Dernière vérification

1 août 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2727.00 (Autre identifiant: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
  • P30CA015704 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • NCI-2015-00329 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • 2727

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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