转基因 T 细胞治疗 III-IV 期非小细胞肺癌或间皮瘤患者
2021年8月16日 更新者：Aude Chapuis、Fred Hutchinson Cancer Center
表达 WT1 的非小细胞肺癌和间皮瘤的 I/II 期研究，将细胞过继免疫疗法与多克隆自体中央记忆与转导表达 WT1 特异性 T 细胞受体的幼稚 CD8+ T 细胞进行比较
该 I/II 期试验研究了转基因 T 细胞在治疗 III-IV 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 或间皮瘤患者中的副作用和最佳剂量。
许多类型的癌细胞，包括非小细胞肺癌和间皮瘤，但不是大多数正常细胞，在其表面都有一种叫做肾母细胞瘤 (WT)1 的蛋白质。
这项研究从患者身上提取了一种称为 T 细胞的免疫细胞，并在实验室中修改了它们的基因，以便对它们进行编程以找到带有 WT1 的细胞并杀死它们。
然后将 T 细胞返回给患者。
环磷酰胺和阿地白介素也可能刺激免疫系统攻击癌细胞。
将环磷酰胺和阿地白介素与经过实验室处理的 T 细胞一起给药可能有助于身体建立免疫反应以杀死肿瘤细胞。
研究概览
地位
终止
条件
详细说明
主要目标：
I. 确定使用多克隆自体中枢记忆和幼稚分化簇 (CD)8+ T 细胞治疗转移性 NSCLC 和间皮瘤患者的安全性和潜在毒性，这些细胞已被转导以表达 WT1 特异性 T 细胞受体（ TCR）（第 1 臂和第 2 臂）。
二。确定使用多克隆自体中枢记忆和转导表达 WT1 特异性 TCR 的幼稚 CD8+ T 细胞治疗转移性 NSCLC 和间皮瘤患者的可行性（第 1 组和第 2 组）。
三、确定并比较转移的多克隆自体中央记忆细胞和已转导表达 WT1 特异性 TCR 的幼稚 CD8+ T 细胞（第 1 组和第 2 组）在血液和肿瘤中的体内持久性。
探索目标：
I. 确定转移性 NSCLC 和间皮瘤患者（第 1 组）的抗肿瘤疗效，根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准通过进展时间 (TTP) 衡量。
二。确定已转导以表达 WT1 特异性 TCR 的过继转移的多克隆自体 CD8+ T 细胞的体内功能能力，并评估与 T 细胞耗竭相关的表型特征的获得（第 1 组和第 2 组）。
三、确定过继转移的多克隆自体 CD8+ T 细胞向肿瘤部位的迁移，这些细胞已被转导以表达 WT1 特异性 TCR（第 2 组）。
四、评估接受新辅助治疗的 IIIA 期 NSCLC 患者肿瘤的肿瘤反应和 T 细胞浸润。
大纲：这是一项 I 期、剂量递增的自体 WT1-TCRc4 基因转导的 CD8 阳性 Tcm/Tn 淋巴细胞研究，随后是 II 期研究。 患者被分配到 3 个治疗组中的 1 个。
ARM I，阶段 I：患者在第 0 天和第 14 天静脉内 (IV) 接受自体 WT1-TCRc4 基因转导的 CD8 阳性 Tcm/Tn 淋巴细胞，在第 11 天和第 12 天接受环磷酰胺静脉注射，并皮下注射阿地白介素 (IL-2) (SC) ) 每天两次 (BID)，持续 14 天。 接受过胸部/肺组织放疗的患者可以在放疗完成后 90 天接受 T 淋巴细胞。
ARM I，阶段 II：患者在第 -3 天和 -2 天接受环磷酰胺 IV，在第 0 天接受自体 WT1-TCRc4 基因转导的 CD8 阳性 Tcm/Tn 淋巴细胞 IV，以及阿地白介素 SC BID 14 天。
ARM II：患者在最后一次化疗后 24-96 小时接受自体 WT1-TCRc4 基因转导的 CD8 阳性 Tcm/Tn 淋巴细胞 IV，并接受阿地白介素 SC BID 14 天。 然后，患者在 T 细胞输注后的 3-4 周内接受手术。
完成研究治疗后，患者在第 3、6 和 12 个月接受随访，然后每年随访 14 年。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
11
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Washington
-
Seattle、Washington、美国、98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 入组/筛选的资格（第 1 和第 2 组）：NSCLC 或间皮瘤的组织病理学文件
- 入组/筛选的资格（第 1 和第 2 组）：患者必须能够给予知情同意
- 入组/筛选的资格（第 1 和第 2 组）：患者必须能够提供血液和肿瘤样本并接受本协议所需的程序
- 仅第 2 组：可手术的 NSCLC 或间皮瘤
- ARM 1 的治疗资格：患者必须表达人类白细胞抗原 (HLA)-A*0201
- 第 1 组治疗的资格：WT1 肿瘤表达的证据
- ARM 1 治疗的资格：患者必须接受过至少一种针对 NSCLC 或间皮瘤的治疗，或者之前有记录表明他们拒绝接受治疗
- ARM 1 的治疗资格：具有表皮生长因子受体 (EGFR) 或间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 突变的 NSCLC 患者必须已证明对至少一种相应的靶向治疗（例如厄洛替尼或克唑替尼）有进展或不耐受
- 手臂 1 治疗的资格：通过触诊、临床检查或放射成像（X 射线、计算机断层扫描 [CT] 扫描、正电子发射断层扫描 [PET] 扫描、磁共振成像 [MRI] 或超声波进行二维可测量疾病)
- 手臂 1 的治疗资格：自最后一次 T 细胞输注前涉及肺组织或胸部的放疗或化放疗以来，必须已过去 90 天（以避免混淆肺炎）
- ARM 1 治疗的资格：接受过先前免疫治疗的患者，包括但不限于疫苗、细胞因子、T 细胞刺激剂、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 抑制剂和程序性死亡 (PD)-1 检查点抑制剂，允许接受治疗前提是他们没有因之前的治疗而出现任何严重的 4 级毒性，并且如果之前的治疗导致的任何毒性都应该已经解决，如果可解决到小于或等于 1 级
- ARM 2 的治疗资格：患者必须表达 HLA-A*0201
- 第 2 组治疗的资格：WT1 肿瘤表达的证据
- ARM 2 的治疗资格：自 T 细胞输注前最后一次确定剂量的放射或化放疗以来必须经过 90 天（以避免混淆肺炎）
排除标准：
- 排除参加/筛选（第 1 和第 2 臂）
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 >= 2
- 活动性自身免疫性疾病（例如，系统性红斑狼疮、血管炎、浸润性肺病、炎症性肠病），研究者认为治疗期间可能出现的进展是不可接受的
- 主要研究者 (PI) 或主治医师认为将患者置于不可接受的方案治疗风险中的任何情况或器官毒性
- 不愿采取有效避孕措施或禁欲的具有生育能力的男性或女性；育龄妇女必须在首次输注前 2 周内进行阴性尿妊娠试验
- 孕妇和哺乳母亲将有资格进行筛查，仅通过唾液或口腔拭子检测 HLA 类型，以及从先前收集的组织样本中检测 WT1 表达
- 具有临床意义和持续的免疫抑制，包括但不限于全身性免疫抑制剂，如环孢菌素或皮质类固醇、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或实体器官移植
- 排除治疗（第 1 和第 2 组）
白细胞去除术的排除项目（这可以在症状消退后进行）：
- 感染，有或没有抗生素治疗
- 最近的肝炎暴露（乙型或丙型肝炎抗原血症）
- 怀孕或哺乳
- HIV 或人类嗜 T 淋巴细胞病毒 (HTLV) 感染
- 梅毒标准测试 (STS) 呈阳性
- 无法产生用于输注的抗原特异性 WT1 特异性 CD8+ T 细胞；但是，如果可用的细胞数量少于计划数量，患者将可以选择接受 WT1 特异性 T 细胞
- 在接受研究治疗或需要长期维持的全身感染前不到 72 小时记录的感染或已知口腔温度 > 38.2 摄氏度 (C)；治疗的开始可能会延迟
- 全身性类固醇应在治疗开始前 2 周停用；允许局部和吸入类固醇
- 不允许未经治疗的 > 1 cm 或有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移； （CNS 转移 > 1 cm 或已接受治疗并证明放射学和临床稳定至少 4 周的患者是允许的）
- 白细胞 (WBC) < 2,000/ul
- 血红蛋白 (Hb) < 8 克/分升
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1,000/ul
- 血小板 < 50,000/ul
- 纽约心脏协会功能性 III-IV 级心力衰竭、有症状的心包积液、稳定性或不稳定型心绞痛、冠状动脉疾病 (CAD) 症状、充血性心力衰竭、临床显着低血压或射血分数 =< 30% 的病史（超声心动图或多门采集扫描 [MUGA]）
- 根据病史和体格检查确定的具有临床意义的肺功能障碍；如此确定的患者将接受肺功能测试，第 1 秒用力呼气容积 (FEV1) < 2.0 L 或肺一氧化碳扩散能力 (DLCO)（针对 Hb 校正）< 50% 的患者将被排除在外
- 肌酐 > 1.5 x 正常值上限
- 天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶 (AST/ALT) > 5 x 正常上限 (ULN)
- 不能归因于 NSCLC 转移的胆红素 > 3 x ULN
- HIV 或 HTLV 感染
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Arm I，I 期（T 淋巴细胞、环磷酰胺、IL-2）
患者在第 0 天和第 14 天接受自体 WT1-TCRc4 基因转导的 CD8 阳性 Tcm/Tn 淋巴细胞 IV，在第 11 天和第 12 天接受环磷酰胺 IV，以及阿地白介素 SC BID 14 天。
接受过胸部/肺组织放疗的患者可以在放疗完成后 90 天接受基因转导的 T 淋巴细胞。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
鉴于IV
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实验性的：Arm I，Stage II（T 淋巴细胞、环磷酰胺、IL-2）
患者在第 -3 天和 -2 天接受环磷酰胺 IV，第 0 天接受自体 WT1-TCRc4 基因转导的 CD8 阳性 Tcm/Tn 淋巴细胞 IV，以及阿地白介素 SC BID 14 天。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
鉴于IV
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实验性的：II 组（T 淋巴细胞、IL-2、手术）
患者在最后一次化疗后 24-96 小时接受自体 WT1-TCRc4 基因转导的 CD8 阳性 Tcm/Tn 淋巴细胞 IV，并接受阿地白介素 SC BID 14 天。
然后，患者在 T 细胞输注后的 3-4 周内接受手术。
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相关研究
鉴于SC
其他名称：
接受手术切除
鉴于IV
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出现不良事件的参与者人数
大体时间：首次 T 细胞输注后最多 6 个月
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基于国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版。
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首次 T 细胞输注后最多 6 个月
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成功生成和输注 T 细胞的患者数量以及是否只能生成 TN 或 TCM
大体时间：长达 4 周
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为 11 名参与者生成了产品，10 名参与者在研究中接受了治疗。
8 名参与者接受了 Tn 和 Tcm 细胞输注。 1 名参与者接受了仅含 Tn 细胞的输注。 1 名参与者接受了最后一次仅输注 Tcm 细胞。
一名未接受治疗的参与者确实成功生成了 Tn 和 Tcm 细胞，但由于病情恶化而未接受治疗。
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长达 4 周
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转导 T 细胞的持久性
大体时间：最后一次 T 细胞输注后最多 100 天
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TN 子集产生的细胞与 TCM 子集产生的细胞在体内的持久性将通过高通量 T 细胞受体 (TCR) β 测序在每位患者体内进行直接比较。
单样本 T 检验将用于评估组间平均持续时间的差异，其中每位患者的结果是输注细胞毒性 T 淋巴细胞消失的时间。
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最后一次 T 细胞输注后最多 100 天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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在 T 细胞 (Tn) 和记忆 T 细胞 (Tcm) 组之间的活检肿瘤部位转移 T 细胞的频率
大体时间：长达 15 年
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将评估 Tn 和 Tcm 组之间活检肿瘤部位转移 T 细胞的频率。
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长达 15 年
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转移细胞的功能能力，通过细胞内细胞因子的产生来衡量
大体时间：长达 15 年
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来自外周血的四聚体 + 细胞，如果可检测到且数量充足，则评估细胞内细胞因子的产生，包括干扰素-γ (IFN-γ)、肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 和 IL-2。
在回收的四聚体 + T 细胞上评估核内 Ki-67 表达。
根据可用数据，通过用羧基荧光素琥珀酰亚胺酯染料标记细胞并测量响应肽刺激的稀释度来评估输注后的离体增殖能力。
使用已建立的免疫分型评估四聚体+抗原特异性细胞的表型
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长达 15 年
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进展时间 (TTP) 基于实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准和 RECIST 1.1 间皮瘤改良版
大体时间：最后一次输注后 3 个月
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将评估输注细胞的潜在功效，并根据最后一次输注后 3 个月具有持久性 TN 细胞的患者与具有持久性 TCM 细胞的患者的 TTP 最有效的底物细胞（TN 或 TCM）确定。
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最后一次输注后 3 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Sylvia Lee、Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年5月22日
初级完成 (实际的)
2020年6月30日
研究完成 (实际的)
2020年6月30日
研究注册日期
首次提交
2015年3月31日
首先提交符合 QC 标准的
2015年3月31日
首次发布 (估计)
2015年4月3日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年9月13日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年8月16日
最后验证
2021年8月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2727.00 (其他标识符：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- P30CA015704 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2015-00329 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 2727
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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