Une étude de phase 2 sur le cédiranib en association avec l'olaparib dans les tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée, métastatique ou non résécable des types suivants : (a) cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), (b) cancer du sein triple négatif (TNBC ; défini par un récepteur aux œstrogènes [ER] < 1 %, récepteur de la progestérone [PR] < 1 % et HER2 1+ ou moins par immunohistochimie [IHC] ; si l'expression de HER-2 est 2+, un test d'hybridation in situ par fluorescence [FISH] négatif est requis) (c) adénocarcinome pancréatique (PDAC) , ou (d) cancer du poumon à petites cellules (SCLC)
• Doit avoir reçu au moins une ligne de traitement systémique standard pour la maladie localement avancée ou métastatique du type de tumeur respectif ; pour le NSCLC, il s'agit soit d'un inhibiteur de PD-1/PD-L1, soit d'une chimiothérapie à base de platine, soit d'un inhibiteur de l'EGFR tyrosine kinase ou d'un inhibiteur de l'ALK si mutation sensibilisante présente ; TNBC : chimiothérapie à base de platine ; PDAC : chimiothérapie contenant du fluorouracile (5-FU), de la gemcitabine ou des taxanes, avec ou sans radiothérapie ; SCLC : chimiothérapie à base de platine pour une maladie de stade limité ou étendu
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1
• Les toxicités d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie) doivent être résolues à =< grade 1 selon la version (v) 5.0 du National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ; les patients atteints de neuropathie de grade 2 stable de longue date ou d'hypothyroïdie liée au traitement de grade 2 antérieur nécessitant un traitement, à condition que la T4 libre se situe dans la plage normale, peuvent être considérés comme éligibles après discussion avec l'investigateur principal de l'étude (IP)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Espérance de vie >= 4 mois
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine > 9 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< 1,5 x LSN OU
• Clairance de la créatinine >= 45 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle ; la clairance de la créatinine est calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault
• Un rapport protéines urinaires : créatinine < 1 ou < 1 g de protéines sur les urines de 24 heures
• Ration internationale normalisée (INR) dans les limites institutionnelles de 1,25 x LSN, sauf lorsqu'un anticoagulant lupique a été confirmé
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) dans les limites institutionnelles de 1,25 x LSN, sauf lorsqu'un anticoagulant lupique a été confirmé
• Les patients doivent être capables de tolérer les médicaments oraux et ne pas avoir de maladies gastro-intestinales qui empêcheraient l'absorption du cédiranib ou de l'olaparib
• Fonction thyroïdienne adéquatement contrôlée définie par une T4 libre dans la plage normale, sans aucun symptôme de dysfonctionnement thyroïdien
• Pression artérielle (TA) contrôlée de manière adéquate < 140 mmHg (systolique) et < 90 mmHg (diastolique) prise en clinique par un professionnel de la santé dans les 2 semaines précédant le début de l'étude ; les patients hypertendus peuvent être pris en charge avec un maximum de 3 médicaments antihypertenseurs ; il est fortement recommandé aux patients qui prennent 3 médicaments antihypertenseurs d'être suivis par un cardiologue ou un spécialiste de la pression artérielle pour la prise en charge de la PA pendant le protocole

• Les patients qui présentent les facteurs de risque suivants sont considérés comme présentant un risque accru de toxicités cardiaques et doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) documentée par échocardiogramme supérieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement (ou 55 % si le seuil de la normale n'est pas autrement spécifié par directives institutionnelles) obtenues dans les 3 mois

  • Traitement antérieur par anthracyclines
  • Traitement antérieur par le trastuzumab
  • Une classification de la New York Heart Association (NYHA) de II contrôlé avec traitement
  • Radiothérapie thoracique centrale antérieure (RT), y compris RT au cœur
  • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 12 mois (les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois sont exclus de l'étude)
• Les effets du cédiranib et de l'olaparib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après la fin de l'administration du cédiranib et de l'olaparib
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Âge >= 18 ans. Il n'y a pas de données de dosage ou d'effets indésirables actuellement disponibles sur l'utilisation du cédiranib ou de l'olaparib chez les patients de moins de 18 ans, ce qui les exclut de l'inscription

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une RT dans les 3 semaines précédant le début des agents de l'étude, ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 3 semaines auparavant
• Les patients ne doivent pas avoir reçu d'autres agents expérimentaux au cours des 4 dernières semaines

• Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées, une compression de la moelle épinière ou des signes de métastases cérébrales symptomatiques ou de maladie leptoméningée, comme indiqué sur la tomodensitométrie (TDM) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM), doivent être exclus de cet essai clinique, car un dysfonctionnement neurologique peut confondre l'évaluation des événements indésirables (EI) neurologiques et autres ; une IRM cérébrale de dépistage (ou une tomodensitométrie si l'IRM est contre-indiquée) sera nécessaire pour les patients atteints de NSCLC, TNBC ou SCLC récurrent ; une IRM cérébrale (ou une tomodensitométrie si l'IRM est contre-indiquée) est requise pour la PDAC si suspectée cliniquement par les symptômes du patient ou un examen neurologique ; si le patient présente des métastases cérébrales, le traitement des métastases cérébrales doit précéder la participation à cette étude ; pour les patients présentant des métastases cérébrales connues et traitées est autorisé dans cette étude s'ils remplissent les critères suivants :

  • Les lésions se sont améliorées ou sont restées stables radiographiquement et cliniquement pendant au moins 6 semaines après la fin de l'irradiation cérébrale ou de la radiochirurgie cérébrale stéréotaxique et sans stéroïdes pendant au moins 6 semaines
• Patients ayant reçu au préalable un inhibiteur de la signalisation du VEGF et un inhibiteur des poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) administrés en association ; à moins qu'ils ne soient administrés en association, les patients qui ont reçu un inhibiteur de PARP ou un inhibiteur de la signalisation du VEGF sont autorisés après en avoir discuté avec le PI
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cédiranib ou à l'olaparib
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) ne sont pas éligibles ; les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques sont autorisés pour la prise en charge de l'hypertension
• Utilisation actuelle de produits naturels à base de plantes ou d'autres médicaments alternatifs complémentaires (CAM) ou "remèdes populaires"
• Patients atteints de tumeurs malignes invasives concomitantes ou antérieures au cours des 3 dernières années ; les sujets atteints d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau de stade limité traité ou d'un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus sont éligibles
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'enregistrement
• Classement NYHA III ou IV
• Arythmie cardiaque actuelle nécessitant l'utilisation concomitante de médicaments anti-arythmiques
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive dans les 3 ans précédant l'inscription

• Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative ou anévrisme de l'aorte abdominale (> 5 cm) ou dissection aortique ; si antécédent connu d'anévrisme de l'aorte abdominale de >= 4 cm de diamètre, toutes les conditions suivantes doivent être remplies :

  • Une échographie (US) dans les 6 derniers mois avant l'inscription sera nécessaire pour documenter qu'il est =< 5 cm
  • Le patient doit être asymptomatique de l'anévrisme
  • La pression artérielle doit être bien contrôlée comme défini dans ce protocole
• Une intervention chirurgicale majeure, une biopsie ouverte ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du cédiranib (les biopsies percutanées/endobronchiques sont autorisées)
• Antécédents d'occlusion intestinale dans le mois précédant le début des médicaments à l'étude
• Antécédents d'hémoptysie ou de tout saignement important au cours du dernier mois précédant l'inscription
• Présence de cavitation de la lésion pulmonaire centrale
• Antécédents de fistule abdominale, d'abcès intra-abdominal ou de perforation gastro-intestinale dans les 3 mois précédant l'inscription
• Les patients peuvent ne pas avoir de dépendance actuelle à l'hydratation intraveineuse (IV) ou à la nutrition parentérale totale (TPN)
• Les patients peuvent ne présenter aucun signe de coagulopathie ou de diathèse hémorragique ; l'anticoagulation thérapeutique pour les événements thromboemboliques antérieurs est autorisée ; l'indication clinique de l'anticoagulation thérapeutique doit être clairement documentée avant l'inscription et doit être discutée avec le P.I. ; étant donné le risque accru d'hémorragie grave associé au cédiranib, les patients qui prennent au moins 2 agents antithrombotiques, y compris, mais sans s'y limiter, les agents antiplaquettaires (anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]/aspirine, clopidogrel) , l'héparine, l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), la warfarine et un inhibiteur direct de la thrombine seront exclus
• Les patients peuvent ne pas présenter de caractéristiques évoquant un syndrome myélodysplasique (SMD) ou une leucémie myéloïde aiguë (LAM) sur un frottis sanguin périphérique ou une biopsie de la moelle osseuse, si cliniquement indiqué
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'olaparib et le cédiranib peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs ; en raison du fait qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'olaparib et le cédiranib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le cédiranib et l'olaparib
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le cédiranib ou l'olaparib ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant ; Les patients séropositifs avec des charges virales indétectables et un nombre de CD4> 300, et ne prenant aucun traitement antirétroviral peuvent être autorisés après discussion avec l'investigateur principal
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur traitant, interférerait avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de l'innocuité du sujet ou des résultats de l'étude