Фаза 2 исследования цедираниба в комбинации с олапарибом при распространенных солидных опухолях

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное метастатическое или нерезектабельное злокачественное новообразование следующих типов: (а) немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), (б) тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ; определяется по рецептору эстрогена [ER] < 1%, рецептор прогестерона [PR] < 1% и HER2 1+ или менее по данным иммуногистохимии [IHC]; если экспрессия HER-2 составляет 2+, требуется отрицательный тест флуоресцентной гибридизации in situ [FISH]) (c) аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) или (d) мелкоклеточный рак легкого (МРЛ)
• Должен пройти как минимум одну линию стандартного системного лечения местно-распространенного или метастатического заболевания соответствующего типа опухоли; для НМРЛ это либо ингибитор PD-1/PD-L1, либо платиносодержащая химиотерапия, либо ингибитор тирозинкиназы EGFR, либо ингибитор ALK, если присутствует сенсибилизирующая мутация; ТНРМЖ: платиносодержащая химиотерапия; PDAC: химиотерапия, содержащая фторурацил (5-FU-), гемцитабин или таксан, с лучевой терапией или без нее; SCLC: платиносодержащая химиотерапия при ограниченной или обширной стадии заболевания
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.
• Токсичность предшествующей терапии (за исключением алопеции) должна быть разрешена до =< степени 1 в соответствии с Общими критериями терминологии Национального института рака (NCI) для нежелательных явлений (CTCAE), версия (v) 5.0; пациенты с длительно существующей стабильной невропатией 2-й степени или ранее связанным с лечением гипотиреозом 2-й степени, требующим лечения, при условии, что свободный Т4 находится в пределах нормы, могут считаться подходящими после обсуждения с главным исследователем исследования (ИП).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (по Карновскому >= 50%)
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 4 месяца
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин > 9 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы учреждения (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ
• Клиренс креатинина >= 45 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы; клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта
• Белок в моче: соотношение креатинина < 1 или < 1 г белка при 24-часовом сборе мочи
• Международный нормализованный рацион (МНО) в пределах 1,25 x ВГН, установленный для учреждения, за исключением случаев, когда было подтверждено применение волчаночного антикоагулянта.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в пределах 1,25 х ВГН, за исключением случаев, когда было подтверждено применение волчаночного антикоагулянта.
• Пациенты должны быть в состоянии переносить пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию седираниба или олапариба.
• Адекватно контролируемая функция щитовидной железы, определяемая свободным Т4 в пределах нормы, без симптомов дисфункции щитовидной железы
• Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) < 140 мм рт. ст. (систолическое) и < 90 мм рт. ст. (диастолическое), измеренное в условиях клиники медицинским работником в течение 2 недель до начала исследования; пациентам с артериальной гипертензией можно назначить не более 3 антигипертензивных препаратов; пациентам, которые принимают 3 антигипертензивных препарата, настоятельно рекомендуется наблюдаться у кардиолога или специалиста по кровяному давлению для контроля АД во время протокола

• Пациенты, имеющие следующие факторы риска, считаются подверженными повышенному риску сердечной токсичности, и у них должна быть подтвержденная эхокардиограммой фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), превышающая нижний предел нормы, установленный учреждением (или 55%, если порог для нормы не указан иным образом). институциональные рекомендации) получены в течение 3 месяцев

  • Предварительное лечение антрациклинами
  • Предшествующее лечение трастузумабом
  • Классификация ИИ Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) под контролем лечения
  • Предшествующая центральная торакальная лучевая терапия (ЛТ), включая ЛТ сердца
  • История инфаркта миокарда в течение 12 месяцев (пациенты с историей инфаркта миокарда в течение 6 месяцев исключаются из исследования)
• Воздействие седираниба и олапариба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения приема седираниба и олапариба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Возраст >= 18 лет. В настоящее время нет доступных данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении цедираниба или олапариба у пациентов младше 18 лет, что исключает их из включения в исследование.

Критерий исключения:

• Пациенты, прошедшие химиотерапию или ЛТ в течение 3 недель до начала приема исследуемых агентов, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 3 недели до этого.
• Пациенты не должны были получать какие-либо другие исследуемые препараты в течение последних 4 недель.

• Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг, компрессией спинного мозга или признаками симптоматических метастазов в головной мозг или лептоменингеального заболевания, отмеченными при компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), должны быть исключены из этого клинического исследования, поскольку неврологическая дисфункция может исказить оценку. неврологических и других нежелательных явлений (НЯ); скрининговая МРТ головного мозга (или КТ, если МРТ противопоказана) потребуется для пациентов с рецидивирующим НМРЛ, ТНРМЖ или МРЛ; МРТ головного мозга (или КТ, если МРТ противопоказана) требуется для PDAC, если клинически подозревается симптомами пациента или неврологическим обследованием; если у пациента обнаруживаются метастазы в мозг, лечение метастазов в головной мозг должно предшествовать участию в этом исследовании; для пациентов с известными и пролеченными метастазами в головной мозг допускается в этом исследовании, если они соответствуют следующим критериям:

  • Поражения улучшились или оставались стабильными рентгенологически и клинически в течение не менее 6 недель после завершения облучения головного мозга или стереотаксической радиохирургии головного мозга и отсутствия стероидов в течение не менее 6 недель.
• Пациенты, которые ранее получали ингибитор передачи сигналов VEGF и ингибитор поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP), вводимые в комбинации; если они не назначаются в комбинации, пациенты, ранее получавшие ингибитор PARP или предшествующий ингибитор передачи сигналов VEGF, допускаются после обсуждения с ИП.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными цедиранибу или олапарибу по химическому или биологическому составу.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4), не допускаются; дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов разрешены для лечения артериальной гипертензии
• Текущее использование натуральных растительных продуктов или других дополнительных альтернативных лекарств (CAM) или «народных средств»
• Пациенты с сопутствующими или предыдущими инвазивными злокачественными новообразованиями в течение последних 3 лет; субъекты с пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой кожи ограниченной стадии или карциномой in situ молочной железы или шейки матки имеют право на участие
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• История инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до постановки на учет
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до регистрации
• Классификация NYHA III или IV
• Текущая сердечная аритмия, требующая одновременного применения антиаритмических препаратов
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе в течение 3 лет до постановки на учет

• Клинически значимое заболевание периферических сосудов или аневризма брюшной аорты (> 5 см) или расслоение аорты; если известна история аневризмы брюшной аорты >= 4 см в диаметре, должны быть соблюдены все следующие условия:

  • УЗИ (УЗИ) в течение последних 6 месяцев до регистрации необходимо для документального подтверждения того, что оно =< 5 см.
  • Пациент должен быть бессимптомным из-за аневризмы
  • Артериальное давление должно хорошо контролироваться, как определено в этом протоколе.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема седираниба (разрешена чрескожная/эндобронхиальная биопсия)
• Непроходимость кишечника в анамнезе в течение 1 месяца до начала приема исследуемых препаратов
• Кровохарканье в анамнезе или любое значительное кровотечение в течение последнего 1 месяца до включения в исследование
• Наличие кавитации центрального легочного поражения
• Наличие в анамнезе абдоминального свища, внутрибрюшного абсцесса или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 3 месяцев до включения в исследование
• Пациенты могут не иметь текущей зависимости от внутривенной (IV) гидратации или полного парентерального питания (TPN).
• У пациентов может не быть признаков коагулопатии или геморрагического диатеза; разрешена терапевтическая антикоагулянтная терапия при предшествующих тромбоэмболических событиях; клинические показания к терапевтической антикоагулянтной терапии должны быть четко задокументированы до регистрации и должны быть обсуждены с ИП; учитывая повышенный риск серьезного кровотечения при приеме седираниба, пациенты, принимающие более или равно 2 антитромботических препаратов, включая, помимо прочего, антитромбоцитарные препараты (нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП]/аспирин, клопидогрел) , гепарин, низкомолекулярный гепарин (НМГ), варфарин и прямой ингибитор тромбина будут исключены
• Пациенты могут не иметь признаков миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелогенного лейкоза (ОМЛ) в мазке периферической крови или биопсии костного мозга, если есть клинические показания.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб и цедираниб могут оказывать тератогенное или абортивное действие; в связи с тем, что существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери олапарибом и цедиранибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится цедиранибом и олапарибом.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с седиранибом или олапарибом; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, при наличии показаний; ВИЧ-положительные пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой и числом CD4 > 300, не получающие антиретровирусную терапию, могут быть допущены после обсуждения с главным исследователем.
• Любое состояние, которое, по мнению лечащего врача, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.