進行性固形腫瘍におけるセジラニブとオラパリブの併用の第 2 相試験

包含基準:

• -患者は、次のタイプの組織学的に確認された、転移性または切除不能な悪性腫瘍を持っている必要があります：（a）非小細胞肺がん（NSCLC）、（b）トリプルネガティブ乳がん（TNBC;エストロゲン受容体によって定義[ER] <1％、プロゲステロン受容体 [PR] < 1% および免疫組織化学 [IHC] による HER2 1+ 以下; HER-2 発現が 2+ の場合、陰性蛍光 in situ ハイブリダイゼーション [FISH] 検査が必要です) (c) 膵臓腺癌 (PDAC) 、または (d) 小細胞肺がん (SCLC)
• -それぞれの腫瘍タイプの局所進行性または転移性疾患の設定に対して、少なくとも1つの標準的な全身治療を受けている必要があります。 NSCLC の場合は、PD-1/PD-L1 阻害剤、またはプラチナを含む化学療法、または感作変異が存在する場合は EGFR チロシンキナーゼ阻害剤または ALK 阻害剤のいずれかです。 TNBC: プラチナ含有化学療法。 PDAC: フルオロウラシル (5-FU-)、ゲムシタビン、またはタキサンを含む化学療法 (放射線療法の併用または非併用); SCLC：限局期または進行期の疾患に対するプラチナ含有化学療法
• -患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）バージョン（v）1.1によって測定可能な疾患を持っている必要があります
• -以前の治療の毒性（脱毛症を除く）は、国立がん研究所（NCI）-有害事象の共通用語基準（CTCAE）バージョン（v）5.0に従って、グレード1未満に解決する必要があります。 -長期間安定したグレード2の神経障害または治療を必要とする以前のグレード2の治療に関連した甲状腺機能低下症の患者で、正常範囲内の遊離T4が提供された場合、研究主任研究者（PI）との話し合いの後に適格と見なされる場合があります
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0、1、または 2 (カルノフスキー >= 50%)
• >= 4か月の平均余命
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• ヘモグロビン > 9 g/dL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 機関の正常上限 (ULN)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 x 機関 ULN
• クレアチニン =< 1.5 x ULN OR
• クレアチニンクリアランス >= 45 mL/分/1.73 m^2 施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者の場合。クレアチニンクリアランスは、Cockcroft-Gault式を使用して計算されます
• 尿タンパク：24時間尿収集でクレアチニン比が1g未満または1g未満
• -ループス抗凝固剤が確認されている場合を除き、1.25 x ULN機関の制限内の国際正規化配給量（INR）
• -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が1.25 x ULNの制度的制限内である（ループス抗凝固剤が確認されている場合を除く）
• -患者は経口薬に耐えられなければならず、セジラニブまたはオラパリブの吸収を妨げる胃腸疾患を患っていない必要があります
• -正常範囲内の遊離T4によって定義される適切に制御された甲状腺機能、甲状腺機能障害の症状なし
• -適切に管理された血圧（BP）<140 mmHg（収縮期）および<90 mmHg（拡張期） 研究を開始する前の2週間以内に医療専門家によって診療所で測定された;高血圧患者は、最大 3 つの降圧薬で管理できます。 3つの降圧薬を服用している患者は、プロトコル中に血圧を管理するために心臓専門医または血圧専門医がフォローすることを強くお勧めします

• 以下の危険因子を有する患者は、心毒性のリスクが高いと見なされ、施設の正常の下限を超える心エコー図による左心室駆出率（LVEF）が記録されている必要があります（または、正常のしきい値が別途指定されていない場合は55％）機関のガイドライン) 3 か月以内に取得

  • アントラサイクリンによる前治療
  • トラスツズマブによる前治療
  • 治療により制御されるIIのニューヨーク心臓協会（NYHA）分類
  • -心臓へのRTを含む、以前の中央胸部放射線療法（RT）
  • -12か月以内の心筋梗塞の病歴（6か月以内の心筋梗塞の病歴のある患者は研究から除外されます）
• 発育中のヒト胎児に対するセジラニブとオラパリブの影響は不明です。このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、担当の医師にすぐに知らせる必要があります。 -このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびセジラニブとオラパリブの投与が完了してから4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• 年齢 >= 18 歳。 18 歳未満の患者におけるセジラニブまたはオラパリブの使用に関して、現在入手可能な用量または有害事象のデータがないため、登録から除外されます。

除外基準:

• -治験薬の開始前3週間以内に化学療法またはRTを受けた患者、または3週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者
• -患者は過去4週間以内に他の治験薬を受け取ってはなりません

• 未治療の脳転移、脊髄圧迫、または症候性脳転移または軟髄膜疾患の証拠がコンピューター断層撮影 (CT) または磁気共鳴画像 (MRI) スキャンで指摘されている患者は、この臨床試験から除外する必要があります。神経学的およびその他の有害事象（AE）の;再発性NSCLC、TNBC、またはSCLCの患者には、脳MRIのスクリーニング（またはMRIが禁忌の場合はCT）が必要です。患者の症状または神経学的検査によって臨床的に疑われる場合、PDACには脳MRI（またはMRI禁忌の場合はCT）が必要です。患者に脳転移があることが判明した場合、この研究への参加に先立って脳転移の治療を行う必要があります。既知の治療済みの脳転移を有する患者は、以下の基準を満たす場合、この研究で許可されます。

  • 脳照射または定位脳放射線手術の完了後、少なくとも6週間は病変が改善されているか、放射線学的および臨床的に安定しており、ステロイドを少なくとも6週間使用していない
• -以前にVEGFシグナル伝達の阻害剤とポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤を組み合わせて投与された患者。組み合わせて投与されない限り、以前にPARP阻害剤または以前にVEGFシグナル伝達阻害剤を受けた患者は、PIと話し合った後に許可されます
• -セジラニブまたはオラパリブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4（CYP3A4）の強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を受け取っている参加者は不適格です。ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬は、高血圧の管理に許可されています
• 天然ハーブ製品またはその他の補完代替医療（CAM）または「民間療法」の現在の使用
• -過去3年以内に併発または以前の侵襲性悪性腫瘍を有する患者; -治療された限られた段階の基底細胞または皮膚の扁平上皮癌または乳房または子宮頸部の上皮内癌の被験者は適格です
• -進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• -登録前6か月以内の心筋梗塞の病歴
• -登録前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴
• IIIまたはIVのNYHA分類
• -抗不整脈薬の同時使用を必要とする現在の不整脈
• -登録前3年以内の高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴

• -臨床的に重要な末梢血管疾患または腹部大動脈瘤（> 5 cm）または大動脈解離;直径が 4 cm 以上の腹部大動脈瘤の病歴がわかっている場合は、次のすべてを満たす必要があります。

  • 登録前の過去 6 か月以内の超音波 (米国) は、それが 5 cm 未満であることを証明するために必要です。
  • 患者は動脈瘤の無症候性でなければなりません
  • このプロトコルで定義されているように、血圧を十分に制御する必要があります
• -セジラニブを開始する前の28日以内の主要な外科的処置、開放生検、または重大な外傷（経皮的/気管支内生検は許可されています）
• -治験薬を開始する前の1か月以内の腸閉塞の病歴
• -喀血または登録前の過去1か月以内の重大な出血の履歴
• 中枢性肺病変のキャビテーションの存在
• -登録前3か月以内の腹部瘻、腹腔内膿瘍、または消化管穿孔の病歴
• 患者は現在、静脈内（IV）水分補給または完全静脈栄養（TPN）に依存していない可能性があります
• 患者は、凝固障害または出血素因の証拠がない場合があります。以前の血栓塞栓性イベントに対する治療的抗凝固療法は許可されています。治療的抗凝固療法の臨床的適応は、登録前に明確に文書化する必要があり、PI と話し合う必要があります。セジラニブによる重篤な出血のリスクが高まることを考慮して、抗血小板薬（非ステロイド系抗炎症薬 [NSAIDs]/アスピリン、クロピドグレル）を含むがこれに限定されない 2 つ以上の抗血栓薬を服用している患者、ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）、ワルファリン、および直接トロンビン阻害剤は除外されます
• -患者は、臨床的に示されている場合、末梢血塗抹標本または骨髄生検で骨髄異形成症候群（MDS）または急性骨髄性白血病（AML）を示唆する特徴を持たない場合があります。
• オラパリブとセジラニブには催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。オラパリブとセジラニブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象の未知の潜在的なリスクがあるという事実により、母親がセジラニブとオラパリブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、セジラニブまたはオラパリブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。必要に応じて、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者で適切な研究が行われます。ウイルス量が検出されず、CD4数が300を超え、抗レトロウイルス療法を受けていないHIV陽性患者は、主治医と話し合った後に許可される場合があります
• -治験責任医師の意見では、治験薬の評価または被験者の安全性または治験結果の解釈を妨げると思われる状態