En fas 2-studie av Cediranib i kombination med Olaparib i avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad, metastaserad eller icke-opererbar malignitet av följande typer: (a) icke-småcellig lungcancer (NSCLC), (b) trippelnegativ bröstcancer (TNBC; definierad av östrogenreceptorn [ER] < 1 %, progesteronreceptor [PR] < 1 % och HER2 1+ eller mindre genom immunhistokemi [IHC]; om HER-2-uttrycket är 2+ krävs en negativ fluorescens in situ-hybridisering [FISH]-testning) (c) pankreasadenokarcinom (PDAC) eller (d) småcellig lungcancer (SCLC)
• Måste ha fått minst en linje av standardsystemisk behandling för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom av respektive tumörtyp; för NSCLC är det antingen PD-1/PD-L1-hämmare, eller platinainnehållande kemoterapi, eller en EGFR-tyrosinkinashämmare eller en ALK-hämmare om sensibiliserande mutation finns; TNBC: platinainnehållande kemoterapi; PDAC: fluorouracil (5-FU-), gemcitabin- eller taxaninnehållande kemoterapi antingen med eller utan strålbehandling; SCLC: platinainnehållande kemoterapi för begränsad eller omfattande sjukdomsstadium
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• Toxiciteter av tidigare behandling (förutom alopeci) bör lösas till =< grad 1 enligt National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0; patienter med långvarig stabil grad 2 neuropati eller tidigare behandlingsrelaterad hypotyreos av grad 2 som kräver behandling, förutsatt att fritt T4 är inom normalområdet, kan anses berättigade efter diskussion med studiens huvudutredare (PI)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Förväntad livslängd på >= 4 månader
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x den institutionella övre normalgränsen (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER
• Kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal; kreatininclearancen beräknas med Cockcroft-Gaults formel
• Ett urinprotein: kreatininförhållande på < 1 eller < 1 g protein vid 24-timmars urinsamling
• Internationell normaliserad ration (INR) inom institutionella gränser på 1,25 x ULN, utom där ett antikoagulant mot lupus har bekräftats
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) inom institutionella gränser på 1,25 x ULN, utom där ett lupus-antikoagulant har bekräftats
• Patienter måste kunna tolerera orala läkemedel och inte ha gastrointestinala sjukdomar som skulle förhindra absorption av cediranib eller olaparib
• Tillräckligt kontrollerad sköldkörtelfunktion definierad av fritt T4 inom normalområdet, utan symtom på sköldkörteldysfunktion
• Tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP) < 140 mmHg (systoliskt) och < 90 mmHg (diastoliskt) taget i kliniken av en läkare inom 2 veckor innan studiestart; patienter med hypertoni kan hanteras med upp till maximalt 3 antihypertensiva läkemedel; patienter som är på 3 blodtryckssänkande mediciner rekommenderas starkt att följas av en kardiolog eller blodtrycksspecialist för hantering av BP under protokollet

• Patienter som har följande riskfaktorer anses löpa ökad risk för hjärttoxicitet och måste ha dokumenterat vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) med ekokardiogram större än institutionens nedre normalgräns (eller 55 % om tröskeln för normal inte annat anges av institutionella riktlinjer) erhållna inom 3 månader

  • Tidigare behandling med antracykliner
  • Tidigare behandling med trastuzumab
  • En New York Heart Association (NYHA) klassificering av II kontrollerad med behandling
  • Tidigare central thoracal strålbehandling (RT), inklusive RT till hjärtat
  • Hjärtinfarkt i anamnesen inom 12 månader (patienter med anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader är exkluderade från studien)
• Effekterna av cediranib och olaparib på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och i 4 månader efter avslutad administrering av cediranib och olaparib
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Ålder >= 18 år. Det finns för närvarande inga doserings- eller biverkningsdata tillgängliga för användning av cediranib eller olaparib till patienter < 18 år, vilket utesluter dem från inskrivning

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller RT inom 3 veckor före start av studiemedlen, eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 3 veckor tidigare
• Patienter ska inte ha fått några andra prövningsmedel under de senaste 4 veckorna

• Patienter med obehandlade hjärnmetastaser, ryggmärgskompression eller tecken på symtomatiska hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom som noterats på datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) ska uteslutas från denna kliniska prövning, eftersom neurologisk dysfunktion kan förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar (AE); screening av hjärn-MRT (eller CT om MR kontraindicerat) kommer att krävas för patienter med återkommande NSCLC, TNBC eller SCLC; hjärn-MRT (eller CT om MR kontraindicerat) krävs för PDAC om det är kliniskt misstänkt av patientens symtom eller neurologiska undersökningar; om patienten visar sig ha hjärnmetastaser måste behandling av hjärnmetastaser föregå deltagande i denna studie; för patienter med kända och behandlade hjärnmetastaser tillåts i denna studie om de uppfyller följande kriterier:

  • Lesionerna har förbättrats eller förblivit stabila röntgenologiskt och kliniskt i minst 6 veckor efter avslutad hjärnbestrålning eller stereotaktisk hjärnradiokirurgi och utan steroider i minst 6 veckor
• Patienter som tidigare har fått hämmare av VEGF-signalering och en poly (ADP-ribos) polymeras (PARP) hämmare administrerad i kombination; om de inte administreras i kombination, tillåts patienter som fått en tidigare PARP-hämmare eller ett tidigare VEGF-signalhämmande medel efter att ha diskuterat med PI
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cediranib eller olaparib
• Deltagare som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) är inte berättigade; dihydropyridin kalciumkanalblockerare är tillåtna för behandling av hypertoni
• Nuvarande användning av naturliga örtprodukter eller andra kompletterande alternativa mediciner (CAM) eller "folkmedicin"
• Patienter med samtidiga eller tidigare invasiva maligniteter under de senaste 3 åren; försökspersoner med behandlat basalcellscancer eller skivepitelcancer i begränsat stadium i huden eller karcinom in situ i bröstet eller livmoderhalsen är berättigade
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före registrering
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före registrering
• NYHA klassificering av III eller IV
• Aktuell hjärtarytmi som kräver samtidig användning av antiarytmika
• Anamnes med hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati inom 3 år före registrering

• Kliniskt signifikant perifer vaskulär sjukdom eller abdominal aortaaneurysm (> 5 cm) eller aortadissektion; om känd historia av abdominal aortaaneurysm med >= 4 cm i diameter, måste alla följande uppfyllas:

  • Ett ultraljud (US) inom de senaste 6 månaderna före registrering kommer att krävas för att dokumentera att det är =< 5 cm
  • Patienten måste vara asymtomatisk från aneurysmen
  • Blodtrycket måste vara väl kontrollerat enligt definitionen i detta protokoll
• Ett större kirurgiskt ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före start av cediranib (perkutana/endobronkiala biopsier är tillåtna)
• Historik av tarmobstruktion inom 1 månad innan studieläkemedel påbörjas
• Historik av hemoptys eller någon betydande blödning under den senaste månaden före inskrivningen
• Förekomst av kavitation av central pulmonell lesion
• Anamnes med bukfistel, intraabdominal abscess eller gastrointestinal perforation inom 3 månader före inskrivning
• Patienter kanske inte för närvarande är beroende av intravenös (IV) hydrering eller total parenteral nutrition (TPN)
• Patienter kanske inte har tecken på koagulopati eller blödande diates; terapeutisk antikoagulering för tidigare tromboemboliska händelser är tillåten; den kliniska indikationen för terapeutisk antikoagulering måste vara tydligt dokumenterad före inskrivningen och måste diskuteras med P.I.; med tanke på den ökade risken för allvarlig blödning från cediranib, patienter som är på mer än eller lika med 2 antitrombotiska medel, inklusive men inte begränsat till trombocythämmande medel (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [NSAID]/aspirin, klopidogrel) , heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH), warfarin och en direkt trombinhämmare kommer att uteslutas
• Patienter kanske inte har egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myelogen leukemi (AML) på perifert blodutstryk eller benmärgsbiopsi, om det är kliniskt indicerat
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom olaparib och cediranib har potential för teratogena eller abortframkallande effekter; på grund av att det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med olaparib och cediranib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med cediranib och olaparib
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med cediranib eller olaparib; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat; HIV-positiva patienter med odetekterbar virusmängd och CD4-tal > 300, och som inte får någon antiretroviral behandling, kan tillåtas efter att ha diskuterat med huvudutredaren
• Varje tillstånd som enligt den behandlande utredaren skulle störa utvärderingen av undersökningsprodukten eller tolkningen av försökspersonens säkerhet eller studieresultat