Badanie fazy 2 cediranibu w połączeniu z olaparybem w zaawansowanych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie, przerzutowy lub nieoperacyjny nowotwór złośliwy następujących typów: (a) niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP), (b) potrójnie ujemny rak piersi (TNBC; określony przez receptor estrogenowy [ER] < 1%, receptora progesteronowego [PR] < 1% i HER2 1+ lub mniej w badaniu immunohistochemicznym [IHC]; jeśli ekspresja HER-2 wynosi 2+, wymagany jest negatywny test fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH]) (c) gruczolakorak trzustki (PDAC) lub (d) drobnokomórkowy rak płuca (SCLC)
• Musi otrzymać co najmniej jedną linię standardowego leczenia ogólnoustrojowego w przypadku miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby odpowiedniego typu nowotworu; w przypadku NSCLC jest to inhibitor PD-1/PD-L1, chemioterapia zawierająca platynę lub inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR lub inhibitor ALK, jeśli występuje mutacja uczulająca; TNBC: chemioterapia zawierająca platynę; PDAC: chemioterapia zawierająca fluorouracyl (5-FU-), gemcytabinę lub taksan z radioterapią lub bez; SCLC: chemioterapia zawierająca platynę w przypadku choroby o ograniczonym lub rozległym stadium
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1
• Toksyczność wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia) powinna zostać rozwiązana do =< stopnia 1 zgodnie z National Cancer Institute (NCI) — Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 5.0; pacjenci z długotrwałą stabilną neuropatią stopnia 2 lub wymagającą leczenia niedoczynnością tarczycy stopnia 2. wymagającą wcześniejszego leczenia, pod warunkiem, że wolna T4 mieści się w prawidłowym zakresie, mogą zostać uznani za kwalifikujących się po omówieniu z głównym badaczem badania (PI)
• Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 (Karnofsky >= 50%)
• Oczekiwana długość życia >= 4 miesiące
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina > 9 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB
• Klirens kreatyniny >= 45 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce; klirens kreatyniny oblicza się za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu < 1 lub < 1 g białka w 24-godzinnej zbiórce moczu
• Międzynarodowa norma znormalizowana (INR) w granicach instytucjonalnych 1,25 x GGN, z wyjątkiem sytuacji, gdy potwierdzono antykoagulant toczniowy
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) w granicach instytucjonalnych limitów 1,25 x GGN, z wyjątkiem sytuacji, gdy potwierdzono antykoagulant toczniowy
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować leki doustne i nie mogą mieć chorób żołądkowo-jelitowych, które uniemożliwiałyby wchłanianie cediranibu lub olaparybu
• Prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy, określona wolnym T4 w granicach normy, bez objawów dysfunkcji tarczycy
• Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) < 140 mmHg (skurczowe) i < 90 mmHg (rozkurczowe) zmierzone w warunkach klinicznych przez pracownika służby zdrowia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania; pacjenci z nadciśnieniem tętniczym mogą być leczeni maksymalnie 3 lekami przeciwnadciśnieniowymi; Stanowczo zaleca się, aby pacjenci przyjmujący 3 leki przeciwnadciśnieniowe byli pod obserwacją kardiologa lub specjalisty od ciśnienia krwi w celu kontrolowania BP podczas stosowania protokołu

• Uważa się, że pacjenci, u których występują następujące czynniki ryzyka, są narażeni na zwiększone ryzyko kardiotoksyczności i muszą mieć udokumentowaną frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) w badaniu echokardiograficznym większą niż dolna granica normy instytucji (lub 55%, jeśli próg normy nie został określony inaczej przez wytyczne instytucjonalne) uzyskane w ciągu 3 miesięcy

  • Wcześniejsze leczenie antracyklinami
  • Wcześniejsze leczenie trastuzumabem
  • Klasyfikacja New York Heart Association (NYHA) II kontrolowana z leczeniem
  • Wcześniejsza centralna radioterapia klatki piersiowej (RT), w tym radioterapia serca
  • Przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy (pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy są wykluczeni z badania)
• Wpływ cedyranibu i olaparybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania udziału w badaniu oraz przez 4 miesiące po zakończeniu podawania cediranibu i olaparybu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Wiek >= 18 lat. Obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania cedyranibu lub olaparybu u pacjentów w wieku < 18 lat, co wyklucza ich z włączenia do badania.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub RT w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanych leków lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej
• Pacjenci nie powinni otrzymywać żadnych innych badanych leków w ciągu ostatnich 4 tygodni

• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu, uciskiem rdzenia kręgowego lub oznakami objawowych przerzutów do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych stwierdzonymi w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansie magnetycznym (MRI) powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego, ponieważ dysfunkcja neurologiczna może zakłócić ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych (AE); przesiewowe MRI mózgu (lub CT, jeśli MRI jest przeciwwskazane) będzie wymagane u pacjentów z nawracającym NSCLC, TNBC lub SCLC; MRI mózgu (lub CT, jeśli MRI jest przeciwwskazane) jest wymagane do PDAC, jeśli podejrzewa się to klinicznie na podstawie objawów pacjenta lub badania neurologicznego; jeśli pacjent ma przerzuty do mózgu, leczenie przerzutów do mózgu musi poprzedzać udział w tym badaniu; u pacjentów ze stwierdzonymi i leczonymi przerzutami do mózgu jest dozwolone w tym badaniu, jeśli spełniają oni następujące kryteria:

  • Zmiany uległy poprawie lub pozostały stabilne radiologicznie i klinicznie przez co najmniej 6 tygodni po zakończeniu napromieniania mózgu lub stereotaktycznej radiochirurgii mózgu i odstawienia sterydów przez co najmniej 6 tygodni
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitor sygnalizacji VEGF i inhibitor polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) podawane w skojarzeniu; o ile nie są podawane w skojarzeniu, pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitor PARP lub środek hamujący sygnalizację VEGF, mogą być dopuszczeni po omówieniu z lekarzem prowadzącym
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do cediranibu lub olaparybu
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) nie kwalifikują się; dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego są dozwolone w leczeniu nadciśnienia tętniczego
• Bieżące stosowanie naturalnych produktów ziołowych lub innych uzupełniających leków alternatywnych (CAM) lub „środków ludowych”
• Pacjenci ze współistniejącymi lub wcześniejszymi inwazyjnymi nowotworami złośliwymi w ciągu ostatnich 3 lat; kwalifikują się osoby z leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ piersi lub szyjki macicy w ograniczonym stadium
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
• Historia udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
• Klasyfikacja NYHA III lub IV
• Obecna arytmia serca wymagająca jednoczesnego stosowania leków antyarytmicznych
• Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu 3 lat przed rejestracją

• Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych lub tętniak aorty brzusznej (> 5 cm) lub rozwarstwienie aorty; jeśli w wywiadzie stwierdzono tętniaka aorty brzusznej o średnicy >= 4 cm, należy spełnić wszystkie poniższe warunki:

  • Konieczne będzie wykonanie USG (USG) w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją, aby udokumentować, że wynosi on =< 5 cm
  • Pacjent musi być bezobjawowy z powodu tętniaka
  • Ciśnienie krwi musi być dobrze kontrolowane, jak określono w tym protokole
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia cediranibem (dozwolone są biopsje przezskórne/wewnątrzoskrzelowe)
• Historia niedrożności jelit w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem stosowania badanych leków
• Historia krwioplucia lub jakiegokolwiek istotnego krwawienia w ciągu ostatniego miesiąca przed włączeniem
• Obecność kawitacji centralnej zmiany płucnej
• Historia przetoki brzusznej, ropnia w jamie brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem
• Pacjenci mogą nie być obecnie uzależnieni od nawodnienia dożylnego (IV) lub całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN)
• Pacjenci mogą nie mieć dowodów na koagulopatię lub skazę krwotoczną; dozwolona jest terapeutyczna antykoagulacja w przypadku wcześniejszych incydentów zakrzepowo-zatorowych; wskazanie kliniczne do terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego musi być wyraźnie udokumentowane przed włączeniem do badania i musi zostać omówione z lekarzem prowadzącym; ze względu na zwiększone ryzyko poważnego krwawienia z powodu cedyranibu, pacjenci przyjmujący co najmniej 2 leki przeciwzakrzepowe, w tym między innymi leki przeciwpłytkowe (niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]/aspiryna, klopidogrel) , heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH), warfaryna i bezpośredni inhibitor trombiny zostaną wykluczone
• Pacjenci mogą nie mieć cech sugerujących zespół mielodysplastyczny (MDS) lub ostrą białaczkę szpikową (AML) w rozmazie krwi obwodowej lub biopsji szpiku kostnego, jeśli jest to klinicznie wskazane
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb i cediranib mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ze względu na nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki olaparybem i cedyranibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona cedyranibem i cedyranibem
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z cediranibem lub olaparybem; odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane; Pacjenci zakażeni wirusem HIV z niewykrywalnym mianem wirusa i liczbą CD4 > 300, którzy nie otrzymują żadnej terapii przeciwretrowirusowej, mogą zostać dopuszczeni do badania po omówieniu z głównym badaczem
• Każdy stan, który w opinii prowadzącego badanie mógłby zakłócić ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania