Un estudio de fase 2 de cediranib en combinación con olaparib en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna metastásica o no resecable confirmada histológicamente de los siguientes tipos: (a) cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), (b) cáncer de mama triple negativo (TNBC; definido por el receptor de estrógeno [ER] < 1%, receptor de progesterona [PR] < 1% y HER2 1+ o menos por inmunohistoquímica [IHC]; si la expresión de HER-2 es 2+, se requiere una prueba de hibridación in situ con fluorescencia [FISH] negativa) (c) adenocarcinoma pancreático (PDAC) , o (d) cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC)
• Debe haber recibido al menos una línea de tratamiento sistémico estándar para el entorno de enfermedad localmente avanzada o metastásica del tipo de tumor respectivo; para NSCLC, es un inhibidor de PD-1/PD-L1, o quimioterapia que contiene platino, o un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR o un inhibidor de ALK si hay una mutación sensibilizante presente; TNBC: quimioterapia que contiene platino; PDAC: quimioterapia que contiene fluorouracilo (5-FU-), gemcitabina o taxanos con o sin radioterapia; SCLC: quimioterapia que contiene platino para la enfermedad en estadio limitado o extenso
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• Las toxicidades de la terapia previa (excepto la alopecia) deben resolverse a =< grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión (v) 5.0; los pacientes con neuropatía de grado 2 estable de larga duración o hipotiroidismo relacionado con el tratamiento de grado 2 previo que requieran tratamiento, siempre que la T4 libre esté dentro del rango normal, pueden ser considerados elegibles después de discutirlo con el investigador principal del estudio (PI)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2 (Karnofsky >= 50%)
• Esperanza de vida >= 4 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x el límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional
• Creatinina =< 1,5 x ULN O
• Depuración de creatinina >= 45 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional; el aclaramiento de creatinina se calcula utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
• Una proporción de proteína en orina: creatinina de < 1 o < 1 g de proteína en la recolección de orina de 24 horas
• Ración normalizada internacional (INR) dentro de los límites institucionales de 1,25 x ULN, excepto cuando se haya confirmado un anticoagulante lúpico
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) dentro de los límites institucionales de 1,25 x ULN, excepto cuando se haya confirmado un anticoagulante lúpico
• Los pacientes deben poder tolerar los medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales que impidan la absorción de cediranib u olaparib.
• Función tiroidea adecuadamente controlada definida por T4 libre dentro de rango normal, sin síntomas de disfunción tiroidea
• Presión arterial (PA) adecuadamente controlada < 140 mmHg (sistólica) y < 90 mmHg (diastólica) tomada en el entorno clínico por un profesional médico dentro de las 2 semanas previas al inicio del estudio; los pacientes con hipertensión pueden tratarse con hasta un máximo de 3 medicamentos antihipertensivos; Se recomienda encarecidamente que los pacientes que toman 3 medicamentos antihipertensivos sean seguidos por un cardiólogo o un especialista en presión arterial para el control de la presión arterial mientras siguen el protocolo.

• Se considera que los pacientes que tienen los siguientes factores de riesgo tienen un mayor riesgo de toxicidad cardíaca y deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada por ecocardiograma mayor que el límite inferior normal de la institución (o 55 % si el umbral normal no se especifica de otro modo por parte de la institución). lineamientos institucionales) obtenido dentro de los 3 meses

  • Tratamiento previo con antraciclinas
  • Tratamiento previo con trastuzumab
  • Una clasificación de la New York Heart Association (NYHA) de II controlada con tratamiento
  • Radioterapia torácica central previa (RT), incluida la RT al corazón
  • Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 12 meses (los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses están excluidos del estudio)
• Se desconocen los efectos de cediranib y olaparib en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de la administración de cediranib y olaparib
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Edad >= 18 años. Actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de cediranib u olaparib en pacientes < 18 años de edad, por lo que se excluyen de la inscripción.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o RT dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de los agentes del estudio, o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes
• Los pacientes no deberían haber recibido ningún otro agente en investigación en las últimas 4 semanas.

• Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, compresión de la médula espinal o evidencia de metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeníngea como se observa en la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética nuclear (RMN) deben excluirse de este ensayo clínico, ya que la disfunción neurológica puede confundir la evaluación. de neurológicos y otros eventos adversos (AA); Se requerirá MRI cerebral de detección (o CT si MRI está contraindicada) para pacientes con NSCLC, TNBC o SCLC recurrentes; Se requiere una resonancia magnética del cerebro (o una tomografía computarizada si la resonancia magnética está contraindicada) para PDAC si se sospecha clínicamente por los síntomas del paciente o el examen neurológico; si se descubre que el paciente tiene metástasis cerebral, el tratamiento de la metástasis cerebral debe preceder a la participación en este estudio; para pacientes con metástasis cerebrales conocidas y tratadas se permite en este estudio si cumplen con los siguientes criterios:

  • Las lesiones han mejorado o se han mantenido estables radiográficamente y clínicamente durante al menos 6 semanas después de completar la irradiación cerebral o la radiocirugía cerebral estereotáctica y sin esteroides durante al menos 6 semanas.
• Pacientes que hayan recibido previamente un inhibidor de la señalización de VEGF y un inhibidor de poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP) administrados en combinación; a menos que se administren en combinación, los pacientes que recibieron un inhibidor de PARP anterior o un agente inhibidor de señalización de VEGF previo pueden consultarlo con el PI
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cediranib u olaparib
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) no son elegibles; Los bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina están permitidos para el tratamiento de la hipertensión.
• Uso actual de productos herbales naturales u otros medicamentos alternativos complementarios (CAM) o "remedios populares"
• Pacientes con neoplasias malignas invasivas concomitantes o previas en los últimos 3 años; Los sujetos con carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel en estadio limitado tratado o carcinoma in situ de mama o cuello uterino son elegibles
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al registro
• Historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores al registro
• Clasificación NYHA de III o IV
• Arritmia cardíaca actual que requiere el uso concurrente de fármacos antiarrítmicos
• Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 3 años anteriores al registro

• Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa o aneurisma aórtico abdominal (> 5 cm) o disección aórtica; si se conocen antecedentes de aneurisma aórtico abdominal con >= 4 cm de diámetro, se debe cumplir todo lo siguiente:

  • Se requerirá una ecografía (US) dentro de los últimos 6 meses antes del registro para documentar que es =< 5 cm
  • El paciente debe estar asintomático por el aneurisma.
  • La presión arterial debe estar bien controlada como se define en este protocolo.
• Un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de cediranib (se permiten biopsias percutáneas/endobronquiales)
• Antecedentes de obstrucción intestinal en el mes anterior al inicio de los fármacos del estudio
• Antecedentes de hemoptisis o cualquier sangrado significativo en el último mes antes de la inscripción
• Presencia de cavitación de lesión pulmonar central
• Antecedentes de fístula abdominal, absceso intraabdominal o perforación gastrointestinal en los 3 meses anteriores a la inscripción
• Es posible que los pacientes no tengan dependencia actual de hidratación intravenosa (IV) o nutrición parenteral total (TPN)
• Los pacientes pueden no tener evidencia de coagulopatía o diátesis hemorrágica; se permite la anticoagulación terapéutica para eventos tromboembólicos previos; la indicación clínica para la anticoagulación terapéutica debe estar claramente documentada antes de la inscripción y debe discutirse con el P.I.; dado el aumento del riesgo de hemorragia grave a causa de cediranib, los pacientes que reciben más o igual de 2 agentes antitrombóticos, incluidos, entre otros, agentes antiplaquetarios (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos [AINE]/aspirina, clopidogrel) , se excluirán la heparina, la heparina de bajo peso molecular (HBPM), la warfarina y un inhibidor directo de la trombina.
• Los pacientes pueden no tener características sugestivas de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mielógena aguda (AML) en frotis de sangre periférica o biopsia de médula ósea, si está clínicamente indicado
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib y cediranib tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido al hecho de que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con olaparib y cediranib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cediranib y olaparib.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con cediranib u olaparib; se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado; Los pacientes VIH positivos con cargas virales indetectables y recuentos de CD4 > 300, y que no estén recibiendo ninguna terapia antirretroviral, pueden ser admitidos después de discutirlo con el investigador principal.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador tratante, podría interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.