Studie fáze 2 Cediranibu v kombinaci s olaparibem u pokročilých solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou, metastazující nebo neresekovatelnou malignitu následujících typů: (a) nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), (b) triple-negativní karcinom prsu (TNBC; definovaný estrogenovým receptorem [ER] < 1 %, progesteronový receptor [PR] < 1 % a HER2 1+ nebo méně imunohistochemicky [IHC]; pokud je exprese HER-2 2+, je vyžadován negativní fluorescenční in situ hybridizační [FISH] test) (c) adenokarcinom pankreatu (PDAC) nebo (d) malobuněčný karcinom plic (SCLC)
• Musí podstoupit alespoň jednu linii standardní systémové léčby pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění příslušného typu nádoru; pro NSCLC je to buď inhibitor PD-1/PD-L1, nebo chemoterapie obsahující platinu, nebo inhibitor tyrosinkinázy EGFR nebo inhibitor ALK, pokud je přítomna senzibilizující mutace; TNBC: chemoterapie obsahující platinu; PDAC: chemoterapie obsahující fluorouracil (5-FU-), gemcitabin nebo taxan buď s nebo bez radiační terapie; SCLC: chemoterapie obsahující platinu pro omezené nebo rozsáhlé stadium onemocnění
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• Toxicita předchozí terapie (kromě alopecie) by měla být vyřešena na =< stupeň 1 podle National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v)5.0; pacienti s dlouhodobou stabilní neuropatií 2. stupně nebo hypotyreózou související s předchozí léčbou 2. stupně vyžadující léčbu, za předpokladu, že volný T4 je v normálním rozmezí, mohou být považováni za způsobilé po diskusi s hlavním zkoušejícím studie (PI)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Předpokládaná délka života >= 4 měsíce
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin > 9 g/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO
• Clearance kreatininu >= 45 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou; clearance kreatininu se vypočítá pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
• Poměr bílkovin v moči: kreatinin < 1 nebo < 1 g bílkovin při 24hodinovém sběru moči
• Mezinárodní normalizovaná dávka (INR) v rámci 1,25 x ULN institucionálních limitů, s výjimkou případů, kdy bylo potvrzeno lupusové antikoagulant
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v rámci 1,25 x ULN ústavních limitů, s výjimkou případů, kdy bylo potvrzeno lupusové antikoagulant
• Pacienti musí být schopni tolerovat perorální léky a nesmí mít gastrointestinální onemocnění, která by bránila vstřebávání cediranibu nebo olaparibu
• Přiměřeně kontrolovaná funkce štítné žlázy definovaná volným T4 v normálním rozmezí, bez příznaků dysfunkce štítné žlázy
• Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) < 140 mmHg (systolický) a < 90 mmHg (diastolický) naměřený na klinice lékařem během 2 týdnů před zahájením studie; pacienti s hypertenzí mohou být léčeni maximálně 3 antihypertenzivy; pacientům, kteří užívají 3 antihypertenzní léky, se důrazně doporučuje, aby byli sledováni kardiologem nebo specialistou na krevní tlak pro léčbu TK, zatímco dodržují protokol

• Pacienti, kteří mají následující rizikové faktory, jsou považováni za pacienty se zvýšeným rizikem srdeční toxicity a musí mít zdokumentovanou ejekční frakci levé komory (LVEF) na echokardiogramu vyšší, než je spodní hranice normálu instituce (nebo 55 %, pokud prahová hodnota pro normál není jinak specifikována institucionální směrnice) získané do 3 měsíců

  • Předchozí léčba antracykliny
  • Předchozí léčba trastuzumabem
  • Klasifikace II podle New York Heart Association (NYHA) kontrolovaná léčbou
  • Předcházející centrální hrudní radiační terapie (RT), včetně RT srdce
  • Infarkt myokardu v anamnéze do 12 měsíců (pacienti s anamnézou infarktu myokardu do 6 měsíců jsou ze studie vyloučeni)
• Účinky cediranibu a olaparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po ukončení podávání cediranibu a olaparibu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Věk >= 18 let. V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití cediranibu nebo olaparibu u pacientů ve věku < 18 let, proto jsou vyloučeni ze zařazení

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo RT během 3 týdnů před zahájením léčby studovanými látkami, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými o více než 3 týdny dříve
• Během posledních 4 týdnů by pacienti neměli dostávat žádné další zkoumané látky

• Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami, kompresí míchy nebo prokázanými symptomatickými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním onemocněním, jak bylo zaznamenáno při skenování počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), by měli být z této klinické studie vyloučeni, protože neurologická dysfunkce může zmást hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod (AE); screening mozku MRI (nebo CT, pokud je MRI kontraindikován) bude vyžadován u pacientů s recidivujícím NSCLC, TNBC nebo SCLC; MRI mozku (nebo CT, pokud je MRI kontraindikováno) je vyžadováno pro PDAC, pokud je klinicky podezření na symptomy pacienta nebo neurologické vyšetření; pokud se u pacienta zjistí mozkové metastázy, musí před účastí v této studii předcházet léčba mozkových metastáz; pro pacienty se známými a léčenými metastázami v mozku je v této studii povoleno, pokud splňují následující kritéria:

  • Léze se zlepšily nebo zůstaly stabilní rentgenologicky a klinicky po dobu nejméně 6 týdnů po dokončení ozařování mozku nebo stereotaktické radiochirurgie mozku a vysazení steroidů po dobu nejméně 6 týdnů
• Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitor VEGF signalizace a inhibitor poly (ADP-ribóza) polymeráz (PARP) podávaný v kombinaci; pokud nejsou podávány v kombinaci, mohou pacienti, kteří dříve dostávali inhibitor PARP nebo předchozí činidlo inhibitoru signalizace VEGF, po projednání s PI
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cediranib nebo olaparib
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4), nejsou způsobilí; dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů jsou povoleny pro léčbu hypertenze
• Současné používání přírodních rostlinných produktů nebo jiných doplňkových alternativních léků (CAM) nebo „lidových léků“
• Pacienti se souběžnými nebo předchozími invazivními malignitami během posledních 3 let; jsou způsobilí pacienti s léčeným bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ prsu nebo děložního čípku
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Infarkt myokardu v anamnéze do 6 měsíců před registrací
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před registrací
• NYHA klasifikace III nebo IV
• Současná srdeční arytmie vyžadující současné užívání antiarytmik
• Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie během 3 let před registrací

• Klinicky významné onemocnění periferních cév nebo aneuryzma břišní aorty (> 5 cm) nebo disekce aorty; pokud je známa anamnéza aneuryzmatu břišní aorty o průměru >= 4 cm, musí být splněny všechny následující podmínky:

  • Ultrazvuk (US) během posledních 6 měsíců před registrací bude vyžadován k prokázání, že je =< 5 cm
  • Pacient musí být z aneuryzmatu asymptomatický
  • Krevní tlak musí být dobře kontrolován, jak je definováno v tomto protokolu
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením léčby cediranibem (perkutánní/endobronchiální biopsie jsou povoleny)
• Anamnéza střevní obstrukce během 1 měsíce před zahájením studie
• Anamnéza hemoptýzy nebo jakéhokoli významného krvácení během posledního 1 měsíce před zařazením
• Přítomnost kavitace centrální plicní léze
• Anamnéza břišní píštěle, intraabdominálního abscesu nebo gastrointestinální perforace během 3 měsíců před zařazením
• Pacienti nemusí být v současnosti závislí na intravenózní (IV) hydrataci nebo celkové parenterální výživě (TPN)
• Pacienti nemusí mít známky koagulopatie nebo krvácivé diatézy; je povolena terapeutická antikoagulace pro předchozí tromboembolické příhody; klinická indikace terapeutické antikoagulace musí být před zařazením jasně zdokumentována a musí být projednána s P.I.; vzhledem ke zvýšenému riziku závažného krvácení z cediranibu u pacientů, kteří užívají více než nebo rovna 2 antitrombotika, včetně, ale bez omezení na, protidestičkových látek (nesteroidní protizánětlivé léky [NSAID]/aspirin, klopidogrel) heparin, nízkomolekulární heparin (LMWH), warfarin a přímý inhibitor trombinu budou vyloučeny
• Pacienti nemusí mít znaky naznačující myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémii (AML) na nátěru periferní krve nebo biopsii kostní dřeně, pokud je to klinicky indikováno
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib a cediranib mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky olaparibem a cediranibem, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena cediranibem a olaparibem
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s cediranibem nebo olaparibem; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie; HIV pozitivním pacientům s nedetekovatelnou virovou zátěží a počtem CD4 > 300, kteří neužívají žádnou antiretrovirovou léčbu, může být povoleno po projednání s hlavním zkoušejícím
• Jakýkoli stav, který by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího narušoval hodnocení hodnoceného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie