En fase 2-studie av Cediranib i kombinasjon med Olaparib i avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet, metastatisk eller ikke-opererbar malignitet av følgende typer: (a) ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), (b) trippel-negativ brystkreft (TNBC; definert av østrogenreseptor [ER] < 1 %, progesteronreseptor [PR] < 1 % og HER2 1+ eller mindre ved immunhistokjemi [IHC]; hvis HER-2-ekspresjon er 2+, kreves en negativ fluorescens in situ hybridisering [FISH]-testing) (c) pankreasadenokarsinom (PDAC) , eller (d) småcellet lungekreft (SCLC)
• Må ha mottatt minst én linje med standard systemisk behandling for lokalt avansert eller metastatisk sykdomssetting av den respektive tumortypen; for NSCLC er det enten PD-1/PD-L1-hemmer, eller platinaholdig kjemoterapi, eller en EGFR-tyrosinkinasehemmer eller en ALK-hemmer hvis sensibiliserende mutasjon er tilstede; TNBC: platinaholdig kjemoterapi; PDAC: fluorouracil (5-FU-), gemcitabin- eller taxanholdig kjemoterapi enten med eller uten strålebehandling; SCLC: platinaholdig kjemoterapi for begrenset eller omfattende sykdomsstadium
• Pasienter må ha målbar sykdom etter responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v)1.1
• Toksisiteter ved tidligere behandling (unntatt alopecia) bør løses til =< grad 1 i henhold til National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v)5.0; Pasienter med langvarig stabil grad 2 nevropati eller tidligere behandlingsrelatert hypotyreose av grad 2 som krever behandling, gitt gratis T4 innenfor normalområdet, kan anses som kvalifisert etter diskusjon med studiens hovedforsker (PI)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0, 1 eller 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Forventet levealder på >= 4 måneder
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER
• Kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonell normal; kreatininclearance beregnes ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen
• Et urinprotein: kreatininforhold på < 1 eller < 1 g protein ved 24-timers urinsamling
• Internasjonal normalisert rasjon (INR) innenfor institusjonelle grenser på 1,25 x ULN, unntatt der en lupus antikoagulant er bekreftet
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) innenfor 1,25 x ULN institusjonelle grenser, bortsett fra der en lupus antikoagulant er bekreftet
• Pasienter må være i stand til å tolerere orale medisiner og ikke ha gastrointestinale sykdommer som vil forhindre absorpsjon av cediranib eller olaparib
• Tilstrekkelig kontrollert skjoldbruskkjertelfunksjon definert av fritt T4 innenfor normalområdet, uten symptomer på skjoldbruskdysfunksjon
• Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) < 140 mmHg (systolisk) og < 90 mmHg (diastolisk) tatt i klinikken av en lege innen 2 uker før studiestart; pasienter med hypertensjon kan behandles med opptil maksimalt 3 antihypertensive medisiner; Pasienter som bruker 3 antihypertensive medisiner anbefales sterkt å følges av en kardiolog eller blodtrykksspesialist for behandling av BP mens de er på protokoll

• Pasienter som har følgende risikofaktorer anses å ha økt risiko for hjertetoksisitet, og må ha dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved ekkokardiogram større enn institusjonens nedre normalgrense (eller 55 % dersom terskel for normal ikke annet er spesifisert iht. institusjonelle retningslinjer) oppnådd innen 3 måneder

  • Tidligere behandling med antracykliner
  • Tidligere behandling med trastuzumab
  • En New York Heart Association (NYHA) klassifisering av II kontrollert med behandling
  • Tidligere sentral thoraxstrålebehandling (RT), inkludert RT til hjertet
  • Anamnese med hjerteinfarkt innen 12 måneder (pasienter med historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder er ekskludert fra studien)
• Effekten av cediranib og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 4 måneder etter fullført administrering av cediranib og olaparib
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Alder >= 18 år. Det er for tiden ingen tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av cediranib eller olaparib hos pasienter < 18 år, og ekskluderer dem derfor fra registrering

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller RT innen 3 uker før start av studiemidlene, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 3 uker tidligere
• Pasienter skal ikke ha fått andre undersøkelsesmidler i løpet av de siste 4 ukene

• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser, ryggmargskompresjon eller tegn på symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom som angitt på computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) bør ekskluderes fra denne kliniske studien, siden nevrologisk dysfunksjon kan forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger (AE); screening av hjerne MR (eller CT hvis MR kontraindisert) vil være nødvendig for pasienter med tilbakevendende NSCLC, TNBC eller SCLC; hjerne MR (eller CT hvis MR kontraindisert) er nødvendig for PDAC hvis det er klinisk mistanke om pasientens symptomer eller nevrologisk undersøkelse; dersom pasienten viser seg å ha hjernemetastaser, må behandling av hjernemetastaser gå foran deltakelsen i denne studien; for pasienter med kjente og behandlede hjernemetastaser er tillatt i denne studien hvis de oppfyller følgende kriterier:

  • Lesjonene har forbedret seg eller holdt seg stabile radiografisk og klinisk i minst 6 uker etter fullført hjernebestråling eller stereotaktisk hjernestrålekirurgi og uten steroider i minst 6 uker
• Pasienter som tidligere har fått hemmer av VEGF-signalering og en poly (ADP-ribose) polymerasehemmer (PARP) administrert i kombinasjon; med mindre administrert i kombinasjon, er pasienter som har mottatt en tidligere PARP-hemmer eller et tidligere VEGF-signalhemmermiddel tillatt etter diskusjon med PI
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cediranib eller olaparib
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) er ikke kvalifisert; dihydropyridin kalsiumkanalblokkere er tillatt for behandling av hypertensjon
• Nåværende bruk av naturlige urteprodukter eller andre komplementære alternative medisiner (CAM) eller "folkemidler"
• Pasienter med samtidige eller tidligere invasive maligniteter i løpet av de siste 3 årene; personer med behandlet begrenset stadium av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen er kvalifisert
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder før registrering
• Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før registrering
• NYHA-klassifisering av III eller IV
• Nåværende hjertearytmi som krever samtidig bruk av antiarytmika
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati innen 3 år før registrering

• Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom eller abdominal aortaaneurisme (> 5 cm) eller aortadisseksjon; hvis kjent historie med abdominal aortaaneurisme med >= 4 cm i diameter, må alt av følgende være oppfylt:

  • En ultralyd (US) innen de siste 6 månedene før registrering vil være nødvendig for å dokumentere at den er =< 5 cm
  • Pasienten må være asymptomatisk fra aneurismen
  • Blodtrykket må være godt kontrollert som definert i denne protokollen
• En større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av cediranib (perkutane/endobronkiale biopsier er tillatt)
• Anamnese med tarmobstruksjon innen 1 måned før oppstart av studiemedisin
• Anamnese med hemoptyse eller betydelig blødning i løpet av den siste 1 måneden før innmelding
• Tilstedeværelse av kavitasjon av sentral pulmonal lesjon
• Anamnese med abdominal fistel, intraabdominal abscess eller gastrointestinal perforasjon innen 3 måneder før innmelding
• Pasienter har kanskje ikke nåværende avhengighet av intravenøs (IV) hydrering eller total parenteral ernæring (TPN)
• Pasienter har kanskje ikke tegn på koagulopati eller blødende diatese; terapeutisk antikoagulasjon for tidligere tromboemboliske hendelser er tillatt; den kliniske indikasjonen for terapeutisk antikoagulasjon må være tydelig dokumentert før påmelding og må diskuteres med P.I.; gitt økt risiko for alvorlig blødning fra cediranib, pasienter som bruker mer enn eller lik 2 antitrombotiske midler, inkludert men ikke begrenset til blodplatehemmende midler (ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler [NSAIDs]/aspirin, klopidogrel) , heparin, lavmolekylært heparin (LMWH), warfarin og en direkte trombinhemmer, vil bli ekskludert
• Pasienter har kanskje ikke trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myelogen leukemi (AML) på perifert blodutstryk eller benmargsbiopsi, hvis det er klinisk indisert
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi olaparib og cediranib har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; på grunn av det faktum at det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med olaparib og cediranib, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med cediranib og olaparib
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med cediranib eller olaparib; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsterapi når indisert; HIV-positive pasienter med uoppdagelig viral belastning og CD4-tall > 300, og ikke på noen antiretroviral terapi, kan tillates etter å ha diskutert med hovedetterforskeren
• Enhver tilstand som etter den behandlende etterforskerens oppfatning vil forstyrre evalueringen av undersøkelsesproduktet eller tolkningen av sikkerheten til forsøkspersonen eller studieresultatene