Cediranib 联合 Olaparib 治疗晚期实体瘤的 2 期研究

纳入标准：

• 患者必须患有以下类型的经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤：(a) 非小细胞肺癌 (NSCLC)，(b) 三阴性乳腺癌（TNBC；定义为雌激素受体 [ER] < 1%，孕酮受体 [PR] < 1% 且免疫组织化学 [IHC] 显示 HER2 1+ 或更低；如果 HER-2 表达为 2+，则需要荧光原位杂交 [FISH] 检测阴性）(c) 胰腺癌 (PDAC) , 或 (d) 小细胞肺癌 (SCLC)
• 必须接受过至少一种针对相应肿瘤类型的局部晚期或转移性疾病的标准全身治疗；对于 NSCLC，它是 PD-1/PD-L1 抑制剂，或含铂化疗，或 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂或 ALK 抑制剂（如果存在致敏突变）； TNBC：含铂化疗； PDAC：含氟尿嘧啶 (5-FU-)、吉西他滨或紫杉烷的化疗，伴或不伴放疗； SCLC：局限期或广泛期疾病的含铂化疗
• 患者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 可测量的疾病
• 根据美国国家癌症研究所 (NCI) - 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v)5.0，先前治疗的毒性（脱发除外）应解决为 =< 1 级； 患有长期稳定的 2 级神经病变或既往需要治疗的 2 级治疗相关甲状腺功能减退症的患者，在正常范围内提供游离 T4，在与研究主要研究者 (PI) 讨论后可能被认为符合条件
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0、1 或 2（Karnofsky >= 50%）
• 预期寿命 >= 4 个月
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 > 9 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN
• 肌酐 =< 1.5 x ULN 或
• 肌酐清除率 >= 45 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者；肌酐清除率使用 Cockcroft-Gault 公式计算
• 24 小时尿液收集的尿蛋白：肌酐比值 < 1 或 < 1 g 蛋白质
• 国际标准化比率 (INR) 在 1.25 x ULN 机构限制范围内，除非已确认狼疮抗凝物
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 在 1.25 x ULN 机构限制范围内，除非已确认狼疮抗凝物
• 患者必须能够耐受口服药物，并且没有会妨碍西地尼布或奥拉帕尼吸收的胃肠道疾病
• 由正常范围内的游离 T4 定义的充分控制的甲状腺功能，没有甲状腺功能障碍的症状
• 充分控制血压 (BP) < 140 毫米汞柱（收缩压）和 < 90 毫米汞柱（舒张压），由医疗专业人员在开始研究前 2 周内在诊所进行；高血压患者最多可使用 3 种抗高血压药物；强烈建议服用 3 种抗高血压药物的患者在接受治疗时接受心脏病专家或血压专家的随访以控制血压

• 具有以下风险因素的患者被认为心脏毒性风险增加，并且必须通过超声心动图记录左心室射血分数 (LVEF) 大于机构正常下限（如果正常阈值未另行指定，则为 55%）机构指南）在 3 个月内获得

  • 既往接受过蒽环类药物治疗
  • 既往接受过曲妥珠单抗治疗
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 分类为 II 级，治疗控制
  • 既往胸部中央放疗 (RT)，包括心脏放疗
  • 12个月内有心肌梗塞病史（6个月内有心肌梗塞病史者排除在外）
• 西地尼布和奥拉帕尼对人类胎儿发育的影响尚不清楚；出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及西地尼布和奥拉帕尼给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 年龄 >= 18 岁。 目前没有关于 18 岁以下患者使用西地尼布或奥拉帕尼的剂量或不良事件数据，因此将他们排除在入组之外

排除标准：

• 在研究药物开始前 3 周内接受过化疗或放疗的患者，或因 3 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者
• 患者在过去 4 周内不应接受任何其他研究药物

• 未经治疗的脑转移、脊髓受压或计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描显示有症状性脑转移或软脑膜疾病证据的患者应排除在该临床试验之外，因为神经功能障碍可能会混淆评估神经系统和其他不良事件 (AE)；复发性 NSCLC、TNBC 或 SCLC 患者需要筛查脑部 MRI（或 CT，如果 MRI 禁忌）；如果根据患者的症状或神经系统检查临床怀疑 PDAC，则需要脑部 MRI（或 CT，如果 MRI 禁忌）；如果患者发现有脑转移，则在参与本研究之前必须进行脑转移治疗；对于患有已知和已治疗脑转移的患者，如果他们满足以下标准，则允许参与本研究：

  • 在完成脑照射或立体定向脑放射外科手术并停用类固醇至少 6 周后，病变在放射学和临床上至少 6 周内有所改善或保持稳定
• 既往接受过 VEGF 信号抑制剂和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂联合给药的患者；除非联合给药，否则在与 PI 讨论后允许接受过 PARP 抑制剂或 VEGF 信号抑制剂的患者
• 归因于与西地尼布或奥拉帕尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 接受细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 强抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的参与者不符合资格；二氢吡啶类钙通道阻滞剂被允许用于治疗高血压
• 当前使用天然草药产品或其他辅助替代药物 (CAM) 或“民间疗法”
• 过去 3 年内同时或既往患有侵袭性恶性肿瘤的患者；接受过治疗的局限期基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或乳腺癌或宫颈原位癌的受试者符合条件
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 注册前6个月内有心肌梗塞病史
• 注册前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
• NYHA 分级为 III 或 IV
• 当前心律失常需要同时使用抗心律失常药物
• 注册前 3 年内有高血压危象或高血压脑病史

• 有临床意义的外周血管疾病或腹主动脉瘤（> 5 cm）或主动脉夹层；如果已知有直径 >= 4 cm 的腹主动脉瘤病史，则必须满足以下所有条件：

  • 在注册前的最后 6 个月内进行超声波检查（美国）将需要证明它 =< 5 厘米
  • 患者必须无动脉瘤症状
  • 必须按照本协议中的定义很好地控制血压
• 开始西地尼布前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤（允许经皮/支气管内活检）
• 开始研究药物前 1 个月内有肠梗阻史
• 入组前最后 1 个月内有咯血史或任何明显出血
• 存在中央肺部病变空洞
• 入组前3个月内有腹瘘、腹腔内脓肿或消化道穿孔史
• 患者目前可能不依赖于静脉内 (IV) 水化或全胃肠外营养 (TPN)
• 患者可能没有凝血障碍或出血素质的证据；允许对既往血栓栓塞事件进行治疗性抗凝；治疗性抗凝的临床指征必须在入组前明确记录，并且必须与 P.I. 讨论；考虑到西地尼布严重出血的风险增加，服用大于或等于 2 种抗血栓药物的患者，包括但不限于抗血小板药物（非甾体抗炎药 [NSAIDs]/阿司匹林、氯吡格雷） 、肝素、低分子肝素 (LMWH)、华法林和直接凝血酶抑制剂将被排除在外
• 如果有临床指征，患者在外周血涂片或骨髓活检中可能没有提示骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 的特征
• 孕妇被排除在本研究之外，因为奥拉帕尼和西地尼布具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲接受奥拉帕尼和西地尼布治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，如果母亲接受西地尼布和奥拉帕尼治疗，则应停止母乳喂养
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格，因为可能与西地尼布或奥拉帕尼发生药代动力学相互作用；如有指征，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究；在与主要研究者讨论后，可以允许病毒载量检测不到且 CD4 计数 > 300 且未接受任何抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者
• 治疗研究者认为会干扰研究产品的评估或受试者安全性或研究结果的解释的任何情况