Um estudo de fase 2 de cediranibe em combinação com olaparibe em tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada, metastática ou irressecável dos seguintes tipos: (a) câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), (b) câncer de mama triplo negativo (TNBC; definido por receptor de estrogênio [ER] < 1%, receptor de progesterona [PR] < 1% e HER2 1+ ou menos por imuno-histoquímica [IHC]; se a expressão de HER-2 for 2+, é necessário um teste de hibridação in situ fluorescente negativo [FISH]) (c) adenocarcinoma pancreático (PDAC) , ou (d) câncer de pulmão de pequenas células (CPPC)
• Deve ter recebido pelo menos uma linha de tratamento sistêmico padrão para doença localmente avançada ou metastática do respectivo tipo de tumor; para NSCLC, é um inibidor de PD-1/PD-L1, ou quimioterapia contendo platina, ou um inibidor de tirosina quinase EGFR ou um inibidor ALK se houver mutação sensibilizadora; TNBC: quimioterapia contendo platina; PDAC: quimioterapia contendo fluorouracil (5-FU-), gencitabina ou taxano com ou sem radioterapia; SCLC: quimioterapia contendo platina para doença em estágio limitado ou extenso
• Os pacientes devem ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1
• As toxicidades da terapia anterior (exceto alopecia) devem ser resolvidas para =< grau 1 conforme National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v)5.0; pacientes com neuropatia de grau 2 estável de longa duração ou hipotireoidismo relacionado ao tratamento de grau 2 prévio que requer tratamento, desde que T4 livre dentro da faixa normal, podem ser considerados elegíveis após discussão com o investigador principal do estudo (PI)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2 (Karnofsky >= 50%)
• Expectativa de vida >= 4 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina =< 1,5 x LSN OU
• Depuração de creatinina >= 45 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional; a depuração da creatinina é calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault
• Proteína na urina: proporção de creatinina < 1 ou < 1 g de proteína na coleta de urina de 24 horas
• Ração normalizada internacional (INR) dentro dos limites institucionais de 1,25 x LSN, exceto quando um anticoagulante lúpico foi confirmado
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) dentro dos limites institucionais de 1,25 x LSN, exceto quando um anticoagulante lúpico foi confirmado
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar medicamentos orais e não ter doenças gastrointestinais que impeçam a absorção de cediranibe ou olaparibe
• Função tireoidiana adequadamente controlada definida por T4 livre dentro da faixa normal, sem sintomas de disfunção tireoidiana
• Pressão arterial (PA) adequadamente controlada < 140 mmHg (sistólica) e < 90 mmHg (diastólica) medida no ambiente clínico por um profissional médico dentro de 2 semanas antes do início do estudo; pacientes com hipertensão podem ser controlados com até um máximo de 3 medicamentos anti-hipertensivos; pacientes que estão tomando 3 medicamentos anti-hipertensivos são altamente recomendados para serem acompanhados por um cardiologista ou especialista em pressão arterial para controle da PA durante o protocolo

• Os pacientes que apresentam os seguintes fatores de risco são considerados de risco aumentado para toxicidades cardíacas e devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) documentada por ecocardiograma maior que o limite inferior normal da instituição (ou 55% se o limite normal não for especificado de outra forma por diretrizes institucionais) obtido em 3 meses

  • Tratamento prévio com antraciclinas
  • Tratamento prévio com trastuzumabe
  • Uma classificação da New York Heart Association (NYHA) de II controlada com tratamento
  • Radioterapia (RT) torácica central prévia, incluindo RT para o coração
  • História de infarto do miocárdio há menos de 12 meses (excluem-se do estudo pacientes com história de infarto do miocárdio há menos de 6 meses)
• Os efeitos de cediranib e olaparib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por 4 meses após a conclusão da administração de cediranibe e olaparibe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Idade >= 18 anos. Não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de cediranibe ou olaparibe em pacientes < 18 anos de idade, excluindo-os da inscrição

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram quimioterapia ou RT dentro de 3 semanas antes do início dos agentes do estudo, ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes
• Os pacientes não devem ter recebido nenhum outro agente experimental nas últimas 4 semanas

• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas, compressão da medula espinhal ou evidência de metástases cerebrais sintomáticas ou doença leptomeníngea conforme observado na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) devem ser excluídos deste ensaio clínico, uma vez que a disfunção neurológica pode confundir a avaliação de eventos adversos neurológicos e outros (EAs); triagem de ressonância magnética cerebral (ou TC se a RM for contraindicada) será necessária para pacientes com NSCLC recorrente, TNBC ou SCLC; RM cerebral (ou TC se RM for contraindicada) é necessária para PDAC se houver suspeita clínica pelos sintomas ou exame neurológico do paciente; caso o paciente tenha metástase cerebral, o tratamento da metástase cerebral deve preceder a participação neste estudo; para pacientes com metástases cerebrais conhecidas e tratadas é permitido neste estudo se preencherem os seguintes critérios:

  • As lesões melhoraram ou permaneceram estáveis ​​radiograficamente e clinicamente por pelo menos 6 semanas após a conclusão da irradiação cerebral ou radiocirurgia cerebral estereotáxica e sem esteróides por pelo menos 6 semanas
• Pacientes que receberam anteriormente um inibidor da sinalização de VEGF e um inibidor de poli(ADP-ribose) polimerases (PARP) administrado em combinação; a menos que administrado em combinação, os pacientes que receberam um inibidor de PARP anterior ou um agente inibidor de sinalização de VEGF anterior são permitidos após discussão com o PI
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao cediranibe ou olaparibe
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) não são elegíveis; bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos são permitidos para o tratamento da hipertensão
• Uso atual de produtos fitoterápicos naturais ou outros medicamentos alternativos complementares (CAM) ou "remédios populares"
• Pacientes com malignidades invasivas prévias ou concomitantes nos últimos 3 anos; indivíduos com carcinoma basocelular ou escamoso da pele em estágio limitado tratado ou carcinoma in situ da mama ou colo do útero são elegíveis
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Histórico de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao registro
• Histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores ao registro
• Classificação NYHA de III ou IV
• Arritmia cardíaca atual que requer uso concomitante de drogas antiarrítmicas
• História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva nos 3 anos anteriores ao registro

• Doença vascular periférica clinicamente significativa ou aneurisma da aorta abdominal (> 5 cm) ou dissecção da aorta; se história conhecida de aneurisma da aorta abdominal com >= 4 cm de diâmetro, todos os itens a seguir devem ser atendidos:

  • Um ultrassom (US) nos últimos 6 meses antes do registro será necessário para documentar que é =< 5 cm
  • O paciente deve ser assintomático do aneurisma
  • A pressão arterial deve ser bem controlada conforme definido neste protocolo
• Um grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do cediranibe (biópsias percutâneas/endobrônquicas são permitidas)
• História de obstrução intestinal dentro de 1 mês antes de iniciar os medicamentos do estudo
• História de hemoptise ou qualquer sangramento significativo no último 1 mês antes da inscrição
• Presença de cavitação de lesão pulmonar central
• História de fístula abdominal, abscesso intra-abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 3 meses anteriores à inscrição
• Os pacientes podem não ter dependência atual de hidratação intravenosa (IV) ou nutrição parenteral total (NPT)
• Os pacientes podem não apresentar evidências de coagulopatia ou diátese hemorrágica; anticoagulação terapêutica para eventos tromboembólicos prévios é permitida; a indicação clínica para anticoagulação terapêutica deve ser claramente documentada antes da inscrição e deve ser discutida com o P.I.; dado o aumento do risco de sangramento grave de cediranibe, pacientes que estão em uso maior ou igual a 2 agentes antitrombóticos, incluindo, entre outros, agentes antiplaquetários (antiinflamatórios não esteróides [AINEs]/aspirina, clopidogrel) , heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), varfarina e um inibidor direto da trombina serão excluídos
• Os pacientes podem não apresentar características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA) em esfregaço de sangue periférico ou biópsia de medula óssea, se clinicamente indicado
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque olaparibe e cediranibe têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; devido ao fato de que existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com olaparibe e cediranibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com cediranibe e olaparibe
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com cediranibe ou olaparibe; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado; Pacientes HIV-positivos com cargas virais indetectáveis ​​e contagens de CD4 > 300, e sem qualquer terapia antirretroviral podem ser admitidos após discussão com o investigador principal
• Qualquer condição que, na opinião do investigador responsável, interfira na avaliação do produto sob investigação ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo