Vaiheen 2 tutkimus sediranibista yhdistelmänä olaparibin kanssa pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava seuraavat histologisesti varmistetut, metastaattiset tai leikkaamattomat pahanlaatuiset syöpätyypit: (a) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), (b) kolmoisnegatiivinen rintasyöpä (TNBC; määrittää estrogeenireseptorin [ER] < 1 % progesteronireseptori [PR] < 1 % ja HER2 1+ tai vähemmän immunohistokemian [IHC] mukaan; jos HER-2:n ilmentyminen on 2+, negatiivinen fluoresenssi in situ -hybridisaatiotesti [FISH] vaaditaan) c) haiman adenokarsinooma (PDAC) tai (d) pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC)
• On täytynyt saada vähintään yksi standardisarja systeemistä hoitoa vastaavan kasvaintyypin paikallisesti edenneen tai metastaattisen sairauden hoitoon; NSCLC:lle se on joko PD-1/PD-L1-estäjä tai platinaa sisältävä kemoterapia tai EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittori tai ALK-inhibiittori, jos herkistävä mutaatio on läsnä; TNBC: platinaa sisältävä kemoterapia; PDAC: fluorourasiili (5-FU-), gemsitabiinia tai taksaania sisältävä kemoterapia joko sädehoidon kanssa tai ilman sitä; SCLC: platinaa sisältävä kemoterapia rajoitetun tai laajan vaiheen sairauteen
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v)1.1 mukaan
• Aikaisemman hoidon toksisuus (paitsi hiustenlähtö) tulee ratkaista arvoon << asteikolla 1 National Cancer Institute (NCI) - Haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version (v)5.0 mukaisesti; Potilaat, joilla on pitkäaikainen stabiili asteen 2 neuropatia tai hoitoa vaativa aiempi asteen 2 hoitoon liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta, jos vapaa T4 on normaalialueella, voidaan katsoa kelpoiseksi tutkimuksen päätutkijan kanssa keskusteltuaan.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Elinajanodote >= 4 kuukautta
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini > 9 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN
• Kreatiniini = < 1,5 x ULN TAI
• Kreatiniinipuhdistuma >= 45 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniiniarvot ylittävät laitoksen normaalin; kreatiniinipuhdistuma lasketaan Cockcroft-Gault-kaavalla
• Virtsan proteiini:kreatiniini-suhde < 1 tai < 1 g proteiinia 24 tunnin virtsankeruussa
• Kansainvälinen normalisoitu annos (INR) 1,25 x ULN institutionaalisten rajojen sisällä, paitsi jos lupus-antikoagulantti on vahvistettu
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) 1,25 x ULN institutionaalisten rajojen sisällä, paitsi jos lupus-antikoagulantti on vahvistettu
• Potilaiden tulee sietää suun kautta otettavat lääkkeet, eikä heillä saa olla maha-suolikanavan sairauksia, jotka estäisivät sediranibin tai olaparibin imeytymisen
• Riittävästi hallittu kilpirauhasen toiminta, jonka määrittelee vapaa T4 normaalialueella, ilman kilpirauhasen toimintahäiriön oireita
• Riittävästi kontrolloitu verenpaine (BP) < 140 mmHg (systolinen) ja < 90 mmHg (diastolinen) lääkärin klinikalla 2 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista; hypertensiopotilaita voidaan hoitaa enintään kolmella verenpainelääkkeellä; Potilaiden, jotka käyttävät kolmea verenpainelääkettä, suositellaan kardiologin tai verenpaineasiantuntijan seuraamista verenpaineen hallinnassa protokollan aikana

• Potilailla, joilla on seuraavat riskitekijät, katsotaan olevan suurentunut sydäntoksisuuden riski, ja heillä on oltava kaikututkimuksella dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) suurempi kuin laitoksen normaalin alaraja (tai 55 %, jos normaalin kynnysarvoa ei ole toisin määritelty institutionaaliset ohjeet) saatu kolmen kuukauden kuluessa

  • Aiempi hoito antrasykliineillä
  • Aiempi trastutsumabihoito
  • New York Heart Associationin (NYHA) II-luokitus, joka on hallinnassa hoidolla
  • Aikaisempi keskusrintakehän sädehoito (RT), mukaan lukien sydämen RT
  • Aiemmin sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä (potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä, suljetaan pois tutkimuksesta)
• Sediranibin ja olaparibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on sopia käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukauden ajan sediranibin ja olaparibin annon jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Ikä >= 18 vuotta. Tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja sediranibin tai olaparibin käytöstä alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksista tai haittavaikutuksista, joten heitä ei voida ottaa mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai RT-hoitoa 3 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet yli 3 viikkoa aikaisemmin annetuista lääkkeistä johtuvista haittatapahtumista
• Potilaat eivät ole saaneet muita tutkimusaineita viimeisten 4 viikon aikana

• Potilaat, joilla on hoitamattomia aivoetäpesäkkeitä, selkäytimen kompressiota tai näyttöä oireellisista aivometastaaseista tai leptomeningeaalisesta sairaudesta, kuten tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) on havaittu, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska neurologiset toimintahäiriöt voivat sekoittaa arviointia. neurologiset ja muut haittatapahtumat (AE); aivojen MRI-seulonta (tai CT, jos MRI on vasta-aiheinen) tarvitaan potilaille, joilla on uusiutuva NSCLC, TNBC tai SCLC; aivojen MRI (tai CT, jos MRI on vasta-aiheinen) tarvitaan PDAC:lle, jos sitä kliinisesti epäillään potilaan oireiden tai neurologisen tutkimuksen perusteella; jos potilaalla todetaan aivometastaasi, aivometastaasin hoidon tulee tapahtua ennen osallistumista tähän tutkimukseen; potilaille, joilla on tunnettuja ja hoidettuja aivometastaaseja, sallitaan tässä tutkimuksessa, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

  • Leesiot ovat parantuneet tai pysyneet vakaina radiografisesti ja kliinisesti vähintään 6 viikon ajan aivojen säteilytyksen tai stereotaktisen aivojen radiokirurgian ja steroidien käytön jälkeen vähintään 6 viikon ajan
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet VEGF-signaloinnin ja poly(ADP-riboosi)polymeraasien (PARP) estäjän yhdistelmänä; ellei niitä anneta yhdistelmänä, potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin PARP-estäjää tai VEGF-signaalin estäjäainetta, ovat sallittuja keskusteltuaan PI:n kanssa
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin sediranibi tai olaparibi
• Osallistujat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat vahvoja sytokromi P450:n, perheen 3, alaryhmän A, polypeptidin 4 (CYP3A4) estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. dihydropyridiinin kalsiumkanavasalpaajat ovat sallittuja verenpainetaudin hoidossa
• Luonnollisten kasviperäisten tuotteiden tai muiden täydentävien vaihtoehtoisten lääkkeiden (CAM) tai "kansanhoitojen" nykyinen käyttö
• Potilaat, joilla on samanaikaisia ​​tai aikaisempia invasiivisia pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 3 vuoden aikana; potilaat, joilla on hoidettu rajoitetun vaiheen tyvisolu- tai okasolusyöpä ihossa tai rinta- tai kohdunkaulan karsinooma in situ, ovat kelvollisia
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä
• Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä
• NYHA-luokitus III tai IV
• Nykyinen sydämen rytmihäiriö, joka vaatii samanaikaisesti rytmihäiriölääkkeiden käyttöä
• Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia 3 vuoden sisällä ennen rekisteröintiä

• Kliinisesti merkittävä perifeerinen verisuonisairaus tai vatsa-aortan aneurysma (> 5 cm) tai aortan dissektio; jos tunnetaan vatsa-aortan aneurysma, jonka halkaisija on >= 4 cm, kaikki seuraavat vaatimukset on täytettävä:

  • Ultraääni (US) viimeisten 6 kuukauden aikana ennen rekisteröintiä vaaditaan osoittamaan, että se on =< 5 cm
  • Potilaan tulee olla oireeton aneurysmasta
  • Verenpaineen on oltava hyvin hallinnassa tämän protokollan mukaisesti
• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen cediranibin käytön aloittamista (perkutaaniset/endobronkiaaliset biopsiat ovat sallittuja)
• Aiempi suolitukos 1 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista
• Anamneesi hemoptysis tai mikä tahansa merkittävä verenvuoto viimeisen 1 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista
• Keskeisen keuhkovaurion kavitaatio
• Aiempi vatsan fisteli, vatsansisäinen paise tai maha-suolikanavan perforaatio 3 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista
• Potilaat eivät välttämättä ole riippuvaisia ​​suonensisäisestä (IV) nesteytyksestä tai täydellisestä parenteraalisesta ravinnosta (TPN)
• Potilailla ei ehkä ole merkkejä koagulopatiasta tai verenvuotodiateesista; terapeuttinen antikoagulaatio aikaisempien tromboembolisten tapahtumien varalta on sallittu; terapeuttisen antikoagulaation kliininen käyttöaihe on dokumentoitava selvästi ennen ilmoittautumista, ja siitä on keskusteltava lääkärin kanssa; koska sediranibin aiheuttaman vakavan verenvuodon riski kasvaa, potilaat, jotka saavat vähintään kahta verihiutaleiden vastaista ainetta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, verihiutaleiden vastaiset aineet (ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet [NSAID:t]/aspiriini, klopidogreeli) , hepariinia, pienen molekyylipainon hepariinia (LMWH), varfariinia ja suoraa trombiinin estäjää ei oteta huomioon
• Potilailla ei välttämättä ole myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS) tai akuuttiin myelogeeniseen leukemiaan (AML) viittaavia piirteitä perifeerisen veren näytteessä tai luuydinbiopsiassa, jos se on kliinisesti aiheellista
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska olaparibilla ja sediranibilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia; Koska äidin olaparibilla ja sediranibilla hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan sediranibilla ja olaparibilla
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska sediranibin tai olaparibin kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista; HIV-positiiviset potilaat, joilla on havaitsematon viruskuorma ja CD4-arvot > 300 ja jotka eivät saa antiretroviraalista hoitoa, voidaan sallia päätutkijan kanssa keskusteltuaan
• Mikä tahansa tila, joka hoitavan tutkijan mielestä häiritsee tutkimustuotteen arviointia tai tutkittavan turvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa