En fase 2 undersøgelse af Cediranib i kombination med Olaparib i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet, metastatisk eller inoperabel malignitet af følgende typer: (a) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), (b) triple-negativ brystkræft (TNBC; defineret ved østrogenreceptor [ER] < 1 %, progesteronreceptor [PR] < 1 % og HER2 1+ eller mindre ved immunhistokemi [IHC]; hvis HER-2-ekspression er 2+, er en negativ fluorescens in situ hybridiseringstest [FISH] påkrævet) (c) pancreas-adenokarcinom (PDAC) eller (d) småcellet lungekræft (SCLC)
• Skal have modtaget mindst én linje af standard systemisk behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom af den respektive tumortype; for NSCLC er det enten PD-1/PD-L1-hæmmer eller platinholdig kemoterapi eller en EGFR-tyrosinkinasehæmmer eller en ALK-hæmmer, hvis sensibiliserende mutation er til stede; TNBC: platinholdig kemoterapi; PDAC: fluorouracil (5-FU-), gemcitabin- eller taxanholdig kemoterapi enten med eller uden strålebehandling; SCLC: platinholdig kemoterapi til begrænset eller omfattende sygdom
• Patienter skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1
• Toksiciteter ved tidligere behandling (undtagen alopeci) bør opløses til =< grad 1 i henhold til National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0; patienter med langvarig stabil grad 2 neuropati eller tidligere grad 2 behandlingsrelateret hypothyroidisme, der kræver behandling, forudsat fri T4 inden for normalområdet, kan betragtes som kvalificerede efter drøftelse med undersøgelsens hovedinvestigator (PI)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0, 1 eller 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Forventet levetid på >= 4 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin > 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER
• Kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale; kreatininclearancen beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault formel
• Et urinprotein: kreatininforhold på < 1 eller < 1 g protein ved 24-timers urinopsamling
• International normaliseret ration (INR) inden for institutionelle grænser på 1,25 x ULN, undtagen hvor en lupus antikoagulant er blevet bekræftet
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) inden for institutionelle grænser på 1,25 x ULN, undtagen hvor en lupus-antikoagulant er blevet bekræftet
• Patienter skal være i stand til at tolerere oral medicin og ikke have mave-tarmsygdomme, der vil udelukke absorption af cediranib eller olaparib
• Tilstrækkeligt kontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion defineret af fri T4 inden for normalområdet, uden symptomer på skjoldbruskkirteldysfunktion
• Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) < 140 mmHg (systolisk) og < 90 mmHg (diastolisk) taget i klinikken af ​​en læge inden for 2 uger før start af undersøgelsen; patienter med hypertension kan behandles med op til maksimalt 3 antihypertensive lægemidler; patienter, der er på 3 antihypertensive medicin, anbefales stærkt at blive fulgt af en kardiolog eller blodtryksspecialist til behandling af BP, mens de er på protokol

• Patienter, der har følgende risikofaktorer, anses for at have øget risiko for hjertetoksicitet, og skal have dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved ekkokardiogram større end institutionens nedre normalgrænse (eller 55 %, hvis tærskel for normal ikke andet er specificeret af institutionelle retningslinjer) opnået inden for 3 måneder

  • Forudgående behandling med antracykliner
  • Forudgående behandling med trastuzumab
  • En New York Heart Association (NYHA) klassificering af II kontrolleret med behandling
  • Forudgående central thorax strålebehandling (RT), herunder RT til hjertet
  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 12 måneder (patienter med anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder er udelukket fra undersøgelsen)
• Virkningerne af cediranib og olaparib på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 4 måneder efter afslutning af cediranib og olaparib administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Alder >= 18 år. Der er på nuværende tidspunkt ingen tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata vedrørende brugen af ​​cediranib eller olaparib til patienter under 18 år, hvilket udelukker dem fra indskrivning

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller RT inden for 3 uger før start af undersøgelsesmidlerne, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 3 uger tidligere
• Patienter bør ikke have modtaget andre forsøgsmidler inden for de seneste 4 uger

• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser, rygmarvskompression eller tegn på symptomatisk hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom som noteret på computertomografi (CT) eller magnetisk resonans imaging (MRI) scanninger bør udelukkes fra dette kliniske forsøg, da neurologisk dysfunktion kan forvirre evalueringen af neurologiske og andre bivirkninger (AE'er); screening af hjerne-MR (eller CT, hvis MR er kontraindiceret) vil være påkrævet for patienter med tilbagevendende NSCLC, TNBC eller SCLC; hjerne MR (eller CT, hvis MR kontraindiceret) er påkrævet for PDAC, hvis det er klinisk mistænkt ved patientens symptomer eller neurologiske undersøgelse; hvis patienten viser sig at have hjernemetastaser, skal behandling af hjernemetastaser gå forud for deltagelse i denne undersøgelse; for patienter med kendte og behandlede hjernemetastaser er tilladt i denne undersøgelse, hvis de opfylder følgende kriterier:

  • Læsionerne er forbedret eller forblevet stabile radiografisk og klinisk i mindst 6 uger efter afslutning af hjernebestråling eller stereotaktisk hjernestrålekirurgi og off steroider i mindst 6 uger
• Patienter, der tidligere har modtaget hæmmer af VEGF-signalering og en poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) hæmmer administreret i kombination; medmindre de administreres i kombination, er patienter, der har modtaget en tidligere PARP-hæmmer eller et tidligere VEGF-signalhæmmermiddel tilladt efter drøftelse med PI
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cediranib eller olaparib
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4), er ikke kvalificerede; dihydropyridin calciumkanalblokkere er tilladt til behandling af hypertension
• Nuværende brug af naturlige urteprodukter eller andre komplementære alternative lægemidler (CAM) eller "folkemidler"
• Patienter med samtidige eller tidligere invasive maligniteter inden for de seneste 3 år; forsøgspersoner med behandlet begrænset stadium af basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen er kvalificerede
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før registrering
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før registrering
• NYHA klassificering af III eller IV
• Aktuel hjertearytmi, der kræver samtidig brug af antiarytmiske lægemidler
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 3 år før registrering

• Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom eller abdominal aortaaneurisme (> 5 cm) eller aortadissektion; hvis kendt historie med abdominal aortaaneurisme med >= 4 cm i diameter, skal alle følgende være opfyldt:

  • En ultralyd (US) inden for de sidste 6 måneder før registrering vil være påkrævet for at dokumentere, at den er =< 5 cm
  • Patienten skal være asymptomatisk fra aneurismen
  • Blodtrykket skal være godt kontrolleret som defineret i denne protokol
• En større kirurgisk procedure, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af cediranib (perkutane/endobronkiale biopsier er tilladt)
• Anamnese med tarmobstruktion inden for 1 måned før start af undersøgelsesmedicin
• Anamnese med hæmoptyse eller enhver betydelig blødning inden for den sidste 1 måned før tilmelding
• Tilstedeværelse af kavitation af central pulmonal læsion
• Anamnese med abdominal fistel, intraabdominal absces eller gastrointestinal perforation inden for de 3 måneder før tilmelding
• Patienter er muligvis ikke aktuelt afhængige af intravenøs (IV) hydrering eller total parenteral ernæring (TPN)
• Patienter har muligvis ikke tegn på koagulopati eller blødende diatese; terapeutisk antikoagulering for tidligere tromboemboliske hændelser er tilladt; den kliniske indikation for terapeutisk antikoagulering skal være klart dokumenteret før tilmelding og skal diskuteres med P.I.; på grund af den øgede risiko for alvorlig blødning fra cediranib, patienter, der er på mere end eller lig med 2 antitrombotiske midler, inklusive men ikke begrænset til trombocythæmmende midler (non-steroide antiinflammatoriske lægemidler [NSAID'er]/aspirin, clopidogrel) , heparin, lavmolekylært heparin (LMWH), warfarin og en direkte thrombinhæmmer, vil blive udelukket
• Patienter har muligvis ikke træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myelogen leukæmi (AML) på perifert blodudstrygning eller knoglemarvsbiopsi, hvis det er klinisk indiceret
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib og cediranib har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; på grund af det faktum, at der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med olaparib og cediranib, bør amningen ophøre, hvis moderen behandles med cediranib og olaparib
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med cediranib eller olaparib; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret; HIV-positive patienter med upåviselig viral belastning og CD4-tal > 300 og ikke i nogen antiretroviral behandling kan tillades efter drøftelse med den primære investigator
• Enhver tilstand, der efter den behandlende investigators mening ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater