Een fase 2-studie van cediranib in combinatie met olaparib bij vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde, gemetastaseerde of inoperabele maligniteiten van de volgende typen hebben: (a) niet-kleincellige longkanker (NSCLC), (b) triple-negatieve borstkanker (TNBC; gedefinieerd door oestrogeenreceptor [ER] < 1%, progesteronreceptor [PR] < 1% en HER2 1+ of minder door immunohistochemie [IHC]; als HER-2-expressie 2+ is, is een negatieve fluorescentie in situ hybridisatie [FISH]-test vereist) (c) pancreasadenocarcinoom (PDAC) of (d) kleincellige longkanker (SCLC)
• Moet ten minste één regel standaard systemische behandeling hebben gekregen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziektesetting van het betreffende tumortype; voor NSCLC is het ofwel PD-1/PD-L1-remmer, of platinabevattende chemotherapie, of een EGFR-tyrosinekinaseremmer of een ALK-remmer als er een sensibiliserende mutatie aanwezig is; TNBC: platinabevattende chemotherapie; PDAC: fluorouracil (5-FU-), gemcitabine- of taxaanbevattende chemotherapie met of zonder bestralingstherapie; SCLC: platinabevattende chemotherapie voor ziekte in een beperkt of uitgebreid stadium
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Toxiciteiten van eerdere therapie (behalve alopecia) moeten worden opgelost tot =< graad 1 volgens National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)5.0; patiënten met langdurige stabiele graad 2 neuropathie of eerdere graad 2 behandelingsgerelateerde hypothyreoïdie die behandeling nodig hebben, mits vrij T4 binnen het normale bereik, kunnen in aanmerking komen na overleg met de hoofdonderzoeker (PI) van het onderzoek
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2 (Karnofsky >= 50%)
• Levensverwachting van >= 4 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine > 9 g/dl
• Totaal bilirubine =< 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Creatinine =< 1,5 x ULN OF
• Creatinineklaring >= 45 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal; de creatinineklaring wordt berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule
• Een urine-eiwit:creatinine-ratio van < 1 of < 1 g eiwit bij 24-uurs urineverzameling
• Internationaal genormaliseerd rantsoen (INR) binnen 1,25 x ULN instellingsgrenzen, behalve wanneer een lupus-antistollingsmiddel is bevestigd
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen 1,25 x ULN institutionele limieten, behalve wanneer een lupus-antistollingsmiddel is bevestigd
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen verdragen en mogen geen gastro-intestinale aandoeningen hebben die de absorptie van cediranib of olaparib verhinderen
• Adequaat gecontroleerde schildklierfunctie gedefinieerd door vrij T4 binnen het normale bereik, zonder symptomen van schildklierdisfunctie
• Adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP) < 140 mmHg (systolisch) en < 90 mmHg (diastolisch) genomen in de kliniek door een medische professional binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie; patiënten met hypertensie kunnen worden behandeld met maximaal 3 antihypertensiva; patiënten die 3 antihypertensiva gebruiken, wordt ten zeerste aanbevolen om te worden gevolgd door een cardioloog of bloeddrukspecialist voor het beheer van BP tijdens het protocol

• Patiënten met de volgende risicofactoren worden geacht een verhoogd risico te lopen op cardiale toxiciteit, en moeten een gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) hebben door middel van een echocardiogram dat groter is dan de ondergrens van normaal van de instelling (of 55% als de drempel voor normaal niet anders is gespecificeerd door institutionele richtlijnen) verkregen binnen 3 maanden

  • Voorafgaande behandeling met antracyclines
  • Voorafgaande behandeling met trastuzumab
  • Een classificatie van de New York Heart Association (NYHA) van II gecontroleerd met behandeling
  • Voorafgaande centrale thoracale radiotherapie (RT), inclusief RT naar het hart
  • Voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 12 maanden (patiënten met een voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden zijn uitgesloten van de studie)
• De effecten van cediranib en olaparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na voltooiing van de toediening van cediranib en olaparib
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Leeftijd >= 18 jaar. Er zijn momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar over het gebruik van cediranib of olaparib bij patiënten < 18 jaar, waardoor zij worden uitgesloten van inschrijving

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die binnen 3 weken voor aanvang van de studie chemotherapie of RT hebben gehad, of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend
• Patiënten mogen in de afgelopen 4 weken geen andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen

• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg of bewijs van symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte zoals opgemerkt op computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scans moeten worden uitgesloten van deze klinische studie, aangezien neurologische disfunctie de evaluatie kan verstoren. van neurologische en andere bijwerkingen (AE's); screening MRI van de hersenen (of CT als MRI gecontra-indiceerd is) is vereist voor patiënten met recidiverende NSCLC, TNBC of SCLC; hersen-MRI (of CT als MRI gecontra-indiceerd is) is vereist voor PDAC als dit klinisch wordt vermoed door de symptomen van de patiënt of neurologisch onderzoek; indien bij patiënt hersenmetastasen worden vastgesteld, dient behandeling van hersenmetastasen vooraf te gaan aan deelname aan deze studie; voor patiënten met bekende en behandelde hersenmetastasen is toegestaan ​​in deze studie als ze voldoen aan de volgende criteria:

  • De laesies zijn radiografisch en klinisch verbeterd of stabiel gebleven gedurende ten minste 6 weken na voltooiing van de hersenbestraling of stereotactische hersenbestraling en zonder steroïden gedurende ten minste 6 weken
• Patiënten die eerder een remmer van VEGF-signalering en een poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) remmer in combinatie hebben gekregen; tenzij toegediend in combinatie, zijn patiënten die eerder een PARP-remmer of een eerdere VEGF-signaalremmer hebben gekregen, toegestaan ​​na overleg met de PI
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cediranib of olaparib
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4), komen niet in aanmerking; dihydropyridine calciumantagonisten zijn toegestaan ​​voor de behandeling van hypertensie
• Huidig ​​​​gebruik van natuurlijke kruidenproducten of andere aanvullende alternatieve medicijnen (CAM) of "volksremedies"
• Patiënten met gelijktijdige of eerdere invasieve maligniteiten in de afgelopen 3 jaar; personen met behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid in een beperkt stadium of carcinoom in situ van de borst of de baarmoederhals komen in aanmerking
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Geschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
• Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
• NYHA-classificatie van III of IV
• Huidige hartritmestoornissen die gelijktijdig gebruik van anti-aritmica vereisen
• Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 3 jaar voorafgaand aan registratie

• Klinisch significante perifere vasculaire aandoening of abdominaal aorta-aneurysma (> 5 cm) of aortadissectie; als een bekende aneurysma van de aorta abdominalis met een diameter van >= 4 cm bekend is, moet aan alle volgende voorwaarden worden voldaan:

  • Een echografie (VS) binnen de laatste 6 maanden voorafgaand aan registratie is vereist om te documenteren dat het = < 5 cm is
  • Patiënt moet asymptomatisch zijn van het aneurysma
  • De bloeddruk moet goed onder controle zijn, zoals gedefinieerd in dit protocol
• Een grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten met cediranib (percutane/endobronchiale biopsieën zijn toegestaan)
• Geschiedenis van darmobstructie binnen 1 maand voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Geschiedenis van bloedspuwing of een significante bloeding in de laatste 1 maand voorafgaand aan inschrijving
• Aanwezigheid van cavitatie van centrale longlaesie
• Geschiedenis van abdominale fistel, intra-abdominaal abces of gastro-intestinale perforatie binnen de 3 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Patiënten zijn momenteel mogelijk niet afhankelijk van intraveneuze (IV) hydratatie of totale parenterale voeding (TPV)
• Patiënten hebben mogelijk geen bewijs van coagulopathie of bloedingsdiathese; therapeutische antistolling voor eerdere trombo-embolische voorvallen is toegestaan; de klinische indicatie voor therapeutische antistolling dient voorafgaand aan inschrijving duidelijk te zijn gedocumenteerd en dient te worden besproken met de P.I.; gezien het verhoogde risico op ernstige bloedingen door cediranib, patiënten die meer dan of gelijk zijn aan 2 antitrombotische middelen, inclusief maar niet beperkt tot bloedplaatjesaggregatieremmers (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen [NSAID's]/aspirine, clopidogrel) , heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH), warfarine en een directe trombineremmer worden uitgesloten
• Patiënten hebben mogelijk geen kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML) op een uitstrijkje van perifeer bloed of een beenmergbiopsie, indien klinisch geïndiceerd
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat olaparib en cederanib mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben; vanwege het feit dat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met olaparib en cediranib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met cediranib en olaparib
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met cediranib of olaparib; passende onderzoeken zullen worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, indien geïndiceerd; Hiv-positieve patiënten met een ondetecteerbare virale lading en CD4-tellingen > 300, die geen antiretrovirale therapie krijgen, kunnen worden toegelaten na overleg met de hoofdonderzoeker
• Elke aandoening die, naar de mening van de behandelend onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zou verstoren