A cediranib és az olaparib kombinációjának 2. fázisú vizsgálata előrehaladott szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek a következő típusú szövettanilag igazolt, áttétes vagy nem reszekálható rosszindulatú daganatokkal kell rendelkezniük: (a) nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC), (b) hármas negatív emlőrák (TNBC; ösztrogénreceptor [ER] < 1% progeszteron receptor [PR] < 1% és HER2 1+ vagy kevesebb immunhisztokémiával [IHC]; ha a HER-2 expresszió 2+, akkor negatív fluoreszcens in situ hibridizációs [FISH] teszt szükséges) c) pancreas adenocarcinoma (PDAC) vagy (d) kissejtes tüdőrák (SCLC)
• Legalább egy szokásos szisztémás kezelésben kell részesülnie az adott daganattípus lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségei miatt; az NSCLC esetében vagy PD-1/PD-L1 inhibitor, vagy platinatartalmú kemoterápia, vagy EGFR tirozin kináz inhibitor vagy ALK inhibitor, ha szenzibilizáló mutáció van jelen; TNBC: platinatartalmú kemoterápia; PDAC: fluorouracil (5-FU-), gemcitabint vagy taxánt tartalmazó kemoterápia sugárterápiával vagy anélkül; SCLC: platinatartalmú kemoterápia korlátozott vagy kiterjedt stádiumú betegség kezelésére
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) (v) 1.1 verziója szerint
• A korábbi terápia toxicitását (az alopecia kivételével) =< 1-es fokozatra kell feloldani a National Cancer Institute (NCI) – Mellékhatások Közös Terminológiai Kritériumai (CTCAE) verziója (v)5.0 szerint; A hosszú ideje fennálló stabil 2-es fokozatú neuropátiában vagy a kezeléssel összefüggő, kezelést igénylő, 2-es fokozatú hypothyreosisban szenvedő betegek, amennyiben a normál tartományon belül szabad T4-t kapnak, a vizsgálat vezető vizsgálójával (PI) folytatott megbeszélést követően alkalmasnak tekinthetők.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0, 1 vagy 2 (Karnofsky >= 50%)
• Várható élettartam >= 4 hónap
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dl
• Az összbilirubin = a normál intézményi felső határának (ULN) 1,5-szerese
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5 x intézményi ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY
• Kreatinin-clearance >= 45 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát; a kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault képlet alapján kerül kiszámításra
• A vizelet fehérje: kreatinin aránya < 1 vagy < 1 g fehérje 24 órás vizeletgyűjtéskor
• Nemzetközi normalizált takarmányadag (INR) az intézményi határértékek 1,25-szörösein belül, kivéve, ha a lupus antikoagulánst igazolták
• Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) az intézményi határértékek 1,25-szeresén belül, kivéve, ha a lupus antikoagulánst igazolták
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek tolerálására, és nem lehet olyan gyomor-bélrendszeri betegségük, amely megakadályozná a cediranib vagy az olaparib felszívódását.
• Megfelelően szabályozott pajzsmirigyműködés, amelyet a szabad T4 határoz meg a normál tartományon belül, pajzsmirigyműködési zavar tünetei nélkül
• Megfelelően szabályozott vérnyomás (BP) < 140 Hgmm (szisztolés) és < 90 Hgmm (diasztolés) a klinikán, amelyet egy egészségügyi szakember vett fel a vizsgálat megkezdése előtt 2 héten belül; a magas vérnyomásban szenvedő betegek legfeljebb 3 vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel kezelhetők; A 3 vérnyomáscsökkentő gyógyszert szedő betegeknek erősen ajánlott kardiológus vagy vérnyomás-specialista követése a vérnyomás kezelésére a protokoll alatt.

• Azok a betegek, akiknél az alábbi kockázati tényezők fokozottan ki vannak téve a szívtoxicitás kockázatának, és az echokardiogrammal dokumentált bal kamrai ejekciós frakciónak (LVEF) nagyobbnak kell lennie, mint az intézmény alsó normál határértéke (vagy 55%, ha a normál küszöbértéket nem határozza meg másként). intézményi iránymutatások) 3 hónapon belül megszerzett

  • Előzetes antraciklin kezelés
  • Előzetes trastuzumab kezelés
  • A New York-i Szívszövetség (NYHA) II. osztályozása kezeléssel kontrollált
  • Korábbi központi mellkasi sugárterápia (RT), beleértve a szív RT-jét
  • 12 hónapon belüli szívinfarktus anamnézisében (azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében 6 hónapon belül szívinfarktus szerepel, kizárják a vizsgálatból)
• A cediranib és az olaparib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a cediranib és az olaparib beadása után 4 hónapig.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• Életkor >= 18 év. Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a cediranib vagy az olaparib 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazására vonatkozó adagolási vagy nemkívánatos eseményekről, így kizárják őket a felvételből.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy RT-ben részesültek a vizsgálati szerek megkezdése előtt 3 héten belül, vagy akik nem gyógyultak fel a több mint 3 héttel korábban alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből
• A betegek nem kaphattak más vizsgálati szert az elmúlt 4 hétben

• A kezeletlen agyi áttétek, gerincvelő-kompresszió vagy tüneti agyi metasztázisok vagy leptomeningealis betegség esetén a számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálata során ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból, mivel a neurológiai diszfunkció megzavarhatja az értékelést. neurológiai és egyéb nemkívánatos események (AE); agyi MRI (vagy CT, ha az MRI ellenjavallt) szűrésére lesz szükség a visszatérő NSCLC, TNBC vagy SCLC esetén; agyi MRI (vagy CT, ha az MRI ellenjavallt) szükséges a PDAC-hez, ha a beteg tünetei vagy neurológiai vizsgálata klinikailag gyanítja; ha a betegnél agyi áttétet észlelnek, az agyi metasztázis kezelésének meg kell előznie a vizsgálatban való részvételt; Az ismert és kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek esetében megengedett ebben a vizsgálatban, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • A léziók radiológiailag és klinikailag javultak vagy stabilak maradtak legalább 6 hétig az agy besugárzása vagy sztereotaxiás agyi sugársebészeti beavatkozása és legalább 6 hétig szteroid nélkül.
• Olyan betegek, akik korábban VEGF-jelátviteli inhibitort és poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) inhibitort kaptak kombinációban; hacsak nem kombinációban alkalmazzák, a korábban PARP-gátlót vagy VEGF-szignált gátló szert kapó betegek a PI-vel való megbeszélés után megengedettek.
• A cediranibhoz vagy olaparibhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erősen gátolják vagy indukálják a citokróm P450, 3. család, A alcsalád, 4. polipeptid (CYP3A4), nem jogosultak; dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók megengedettek a magas vérnyomás kezelésére
• Természetes növényi termékek vagy egyéb kiegészítő alternatív gyógyszerek (CAM) vagy „népi gyógymódok” jelenlegi használata
• Az elmúlt 3 évben egyidejűleg vagy korábban invazív rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek; korlátozott stádiumú bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinómában vagy in situ emlő- vagy méhnyakrákban szenvedő alanyok jogosultak
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Szívinfarktus a kórtörténetben a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül
• NYHA besorolás III vagy IV
• Jelenlegi szívritmuszavar, amely antiaritmiás szerek egyidejű alkalmazását igényli
• Hipertóniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia a kórelőzményében a regisztrációt megelőző 3 éven belül

• Klinikailag jelentős perifériás érbetegség vagy hasi aorta aneurizma (> 5 cm) vagy aorta disszekció; Ha a kórelőzményben több mint 4 cm átmérőjű hasi aorta aneurizma szerepel, a következők mindegyikének teljesülnie kell:

  • A regisztrációt megelőző utolsó 6 hónapban ultrahangos (USA) vizsgálat szükséges annak dokumentálására, hogy =<5 cm
  • A betegnek tünetmentesnek kell lennie az aneurizmától
  • A vérnyomást jól szabályozni kell a jelen protokollban meghatározottak szerint
• Nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a cediranib-kezelés megkezdése előtt 28 napon belül (percutan/endobronchialis biopszia megengedett)
• Az anamnézisben szereplő bélelzáródás a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt 1 hónapon belül
• A kórelőzményben hemoptysis vagy bármilyen jelentős vérzés a felvételt megelőző utolsó 1 hónapban
• Központi tüdőlézió kavitációjának jelenléte
• Hasi fisztula, intraabdominalis tályog vagy gyomor-bélrendszeri perforáció a kórelőzményében a felvételt megelőző 3 hónapon belül
• Előfordulhat, hogy a betegek jelenleg nem függnek intravénás (IV) hidratálástól vagy teljes parenterális táplálástól (TPN)
• Előfordulhat, hogy a betegeknél nincs koagulopátia vagy vérzéses diathesis; terápiás véralvadásgátló kezelés korábbi tromboembóliás események esetén megengedett; a terápiás véralvadásgátló kezelés klinikai indikációját egyértelműen dokumentálni kell a felvétel előtt, és meg kell beszélni a P.I.-vel; tekintettel a cediranib okozta súlyos vérzés kockázatának növekedésére, olyan betegeknél, akik legalább 2 antitrombotikus szert szednek, beleértve, de nem kizárólagosan a vérlemezke-ellenes szereket (nem szteroid gyulladásgátló szerek [NSAID-ok]/aszpirin, klopidogrél) , a heparin, az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH), a warfarin és a direkt trombin inhibitorok kizárásra kerülnek
• Klinikailag indokolt esetben a betegek perifériás vérkenetén vagy csontvelő-biopsziáján nem mutatkozhatnak myelodysplasiás szindrómára (MDS) vagy akut mielogén leukémiára (AML) utaló jelek
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az olaparib és a cediranib teratogén vagy abortuszt okozó hatást okozhat; Tekintettel arra, hogy a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya olaparib- és cediranib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát cediranibbal és olaparibbal kezelik.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak a cediranibbal vagy olaparibbal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt; Azok a HIV-pozitív betegek, akiknél kimutathatatlan a vírusterhelés és a CD4-szám > 300, és nem részesülnek semmilyen antiretrovirális kezelésben, a vizsgálatot végző vezetővel folytatott megbeszélést követően engedélyezhető.
• Minden olyan állapot, amely a kezelő vizsgáló véleménye szerint zavarná a vizsgálati készítmény értékelését vagy a vizsgálati alany biztonságosságának vagy vizsgálati eredményeinek értelmezését