Eine Phase-2-Studie zu Cediranib in Kombination mit Olaparib bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte, metastasierte oder inoperable maligne Erkrankung der folgenden Arten haben: (a) nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), (b) dreifach negativer Brustkrebs (TNBC; definiert durch Östrogenrezeptor [ER] < 1 %, Progesteronrezeptor [PR] < 1 % und HER2 1+ oder weniger laut Immunhistochemie [IHC]; wenn die HER2-Expression 2+ beträgt, ist ein negativer Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstest [FISH] erforderlich) (c) Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) , oder (d) kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC)
• Muss mindestens eine Reihe systemischer Standardbehandlungen für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen des jeweiligen Tumortyps erhalten haben; bei NSCLC ist es entweder ein PD-1/PD-L1-Hemmer oder eine platinhaltige Chemotherapie oder ein EGFR-Tyrosinkinase-Hemmer oder ein ALK-Hemmer, wenn eine sensibilisierende Mutation vorhanden ist; TNBC: platinhaltige Chemotherapie; PDAC: Fluorouracil (5-FU-), Gemcitabin- oder Taxan-haltige Chemotherapie entweder mit oder ohne Strahlentherapie; SCLC: platinhaltige Chemotherapie für begrenztes oder ausgedehntes Krankheitsstadium
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 haben
• Toxizitäten der vorherigen Therapie (außer Alopezie) sollten auf =< Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)5.0 des National Cancer Institute (NCI) behoben werden; Patienten mit langanhaltender stabiler Neuropathie Grad 2 oder vorheriger behandlungsbedingter Hypothyreose Grad 2, die eine Behandlung erfordern, sofern freies T4 im Normalbereich liegt, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) als geeignet angesehen werden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Lebenserwartung >= 4 Monate
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin > 9 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN ODER
• Kreatinin-Clearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert; Die Kreatinin-Clearance wird mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet
• Ein Protein:Kreatinin-Verhältnis im Urin von < 1 oder < 1 g Protein bei 24-Stunden-Sammelurin
• International normalisierte Ration (INR) innerhalb der institutionellen Grenzen von 1,25 x ULN, außer wenn ein Lupus-Antikoagulans bestätigt wurde
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb der institutionellen Grenzen von 1,25 x ULN, außer wenn ein Lupus-Antikoagulans bestätigt wurde
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu vertragen und dürfen keine Magen-Darm-Erkrankungen haben, die eine Resorption von Cediranib oder Olaparib ausschließen würden
• Angemessen kontrollierte Schilddrüsenfunktion, definiert durch freies T4 im normalen Bereich, ohne Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung
• Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) < 140 mmHg (systolisch) und < 90 mmHg (diastolisch), gemessen in der Klinik durch einen Arzt innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie; Patienten mit Bluthochdruck können mit bis zu maximal 3 blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt werden; Patienten, die 3 blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, wird dringend empfohlen, sich während des Protokolls von einem Kardiologen oder Blutdruckspezialisten zur Behandlung des Blutdrucks begleiten zu lassen

• Patienten mit den folgenden Risikofaktoren gelten als erhöhtes Risiko für kardiale Toxizitäten und müssen eine dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiogramm aufweisen, die größer ist als die untere Normgrenze der Institution (oder 55 %, wenn die Schwelle für normal nicht anders angegeben ist). institutionelle Richtlinien) innerhalb von 3 Monaten erhalten

  • Vorbehandlung mit Anthrazyklinen
  • Vorbehandlung mit Trastuzumab
  • Eine Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) von II, die durch die Behandlung kontrolliert wird
  • Vorherige zentrale thorakale Strahlentherapie (RT), einschließlich RT zum Herzen
  • Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten (Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten sind von der Studie ausgeschlossen)
• Die Auswirkungen von Cediranib und Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss der Cediranib- und Olaparib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Alter >= 18 Jahre. Es sind derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Cediranib oder Olaparib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar, weshalb sie von der Aufnahme ausgeschlossen sind

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienwirkstoffe eine Chemotherapie oder RT erhalten haben, oder solche, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf mehr als 3 Wochen zuvor verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Die Patienten sollten in den letzten 4 Wochen keine anderen Prüfsubstanzen erhalten haben

• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder Hinweisen auf symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankungen, die auf Computertomographie (CT)- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans festgestellt wurden, sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da eine neurologische Dysfunktion die Bewertung verfälschen kann von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen (AEs); bei Patienten mit rezidivierendem NSCLC, TNBC oder SCLC ist ein MRT-Screening des Gehirns (oder CT, falls MRT kontraindiziert) erforderlich; Gehirn-MRT (oder CT, wenn MRT kontraindiziert) ist für PDAC erforderlich, wenn der klinische Verdacht aufgrund der Symptome des Patienten oder einer neurologischen Untersuchung besteht; sollte bei einem Patienten eine Hirnmetastasierung festgestellt werden, muss die Behandlung der Hirnmetastasierung der Teilnahme an dieser Studie vorausgehen; für Patienten mit bekannten und behandelten Hirnmetastasen ist in dieser Studie zugelassen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Die Läsionen haben sich verbessert oder sind radiologisch und klinisch für mindestens 6 Wochen nach Abschluss der Gehirnbestrahlung oder stereotaktischen Radiochirurgie des Gehirns und ohne Steroide für mindestens 6 Wochen stabil geblieben
• Patienten, die zuvor einen Inhibitor der VEGF-Signalgebung und einen Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor in Kombination erhalten haben; Sofern nicht in Kombination verabreicht, sind Patienten, die zuvor einen PARP-Inhibitor oder einen vorherigen VEGF-Signalisierungsinhibitor erhalten haben, nach Rücksprache mit dem PI zugelassen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cediranib oder Olaparib zurückzuführen sind
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt; Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker sind zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen
• Aktuelle Verwendung von natürlichen pflanzlichen Produkten oder anderen komplementären alternativen Medikamenten (CAM) oder "Volksheilmitteln"
• Patienten mit begleitenden oder früheren invasiven Malignomen innerhalb der letzten 3 Jahre; Patienten mit behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut im begrenzten Stadium oder Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses sind teilnahmeberechtigt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
• NYHA-Klassifikation III oder IV
• Aktuelle Herzrhythmusstörungen, die die gleichzeitige Anwendung von Antiarrhythmika erfordern
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie innerhalb von 3 Jahren vor der Registrierung

• Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung oder abdominales Aortenaneurysma (> 5 cm) oder Aortendissektion; wenn in der Vorgeschichte ein abdominales Aortenaneurysma mit einem Durchmesser von >= 4 cm bekannt ist, müssen alle folgenden Bedingungen erfüllt sein:

  • Ein Ultraschall (US) innerhalb der letzten 6 Monate vor der Registrierung ist erforderlich, um zu dokumentieren, dass es = < 5 cm ist
  • Der Patient muss vom Aneurysma asymptomatisch sein
  • Der Blutdruck muss wie in diesem Protokoll definiert gut kontrolliert werden
• Ein größerer chirurgischer Eingriff, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Cediranib (perkutane/endobronchiale Biopsien sind zulässig)
• Vorgeschichte von Darmverschluss innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienmedikation
• Vorgeschichte von Hämoptysen oder signifikanten Blutungen innerhalb der letzten 1 Monat vor der Einschreibung
• Vorhandensein von Kavitation der zentralen Lungenläsion
• Vorgeschichte von Bauchfistel, intraabdominellem Abszess oder Magen-Darm-Perforation innerhalb der 3 Monate vor der Einschreibung
• Die Patienten sind derzeit möglicherweise nicht von intravenöser (IV) Flüssigkeitszufuhr oder vollständiger parenteraler Ernährung (TPN) abhängig.
• Die Patienten haben möglicherweise keine Anzeichen einer Koagulopathie oder Blutungsdiathese; therapeutische Antikoagulation bei vorangegangenen thromboembolischen Ereignissen ist erlaubt; die klinische Indikation zur therapeutischen Antikoagulation muss vor der Aufnahme eindeutig dokumentiert und mit dem PI besprochen werden; angesichts des erhöhten Risikos schwerer Blutungen durch Cediranib, Patienten, die mehr als oder gleich 2 Antithrombotika einnehmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thrombozytenaggregationshemmer (nichtsteroidale Antirheumatika [NSAIDs]/Aspirin, Clopidogrel) , Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH), Warfarin und ein direkter Thrombininhibitor, werden ausgeschlossen
• Bei Patienten, die klinisch indiziert sind, weisen die Patienten möglicherweise keine Merkmale auf, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute myeloische Leukämie (AML) im peripheren Blutausstrich oder einer Knochenmarkbiopsie hindeuten
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib und Cediranib möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben; Aufgrund der Tatsache, dass bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib und Cediranib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Cediranib und Olaparib behandelt wird
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Cediranib oder Olaparib nicht geeignet; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist; HIV-positive Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast und CD4-Zahlen > 300, die keine antiretrovirale Therapie erhalten, können nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt zugelassen werden
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde