Résultats génomiques de la metformine (GOMET)

Le nombre d'adultes âgés devrait augmenter considérablement d'ici 2050. Les maladies et affections liées au vieillissement compromettent encore sérieusement la qualité de vie de la plupart des personnes âgées. Plusieurs agents pharmaceutiques, tels que la metformine, ont été testés pour prolonger la durée de vie et retarder les maladies et les dysfonctionnements liés au vieillissement chez la souris. La metformine, un médicament antidiabétique biguanide, réduit le risque de développer un diabète de type 2 chez les personnes à risque de plus d'un tiers avec peu d'effets indésirables (par exemple, une irritation gastro-intestinale). La metformine prévient le diabète de type 2 principalement en diminuant la synthèse hépatique du glucose, ainsi qu'en améliorant la sensibilité à l'insuline et en augmentant l'absorption périphérique du glucose. Les mécanismes moléculaires restent flous, bien qu'un certain nombre de mécanismes potentiels tels que l'activation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) et l'inhibition de la glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale aient été proposés. Le fait que le traitement par la metformine chez les personnes atteintes de diabète de type 2 ait été associé à un risque réduit d'autres maladies et affections liées au vieillissement, notamment les maladies cardiovasculaires, le cancer et le déclin cognitif, soutient la possibilité des effets bénéfiques de la metformine sur le vieillissement en bonne santé. Il est impératif de capitaliser sur ces pistes pour étendre la durée de vie des personnes âgées.

Pour traduire les découvertes animales en essais d'intervention humaine, des biomarqueurs de vieillissement appropriés sont nécessaires. Les profils méthylomiques et transcriptomiques dans les cellules concernées peuvent refléter des caractéristiques moléculaires qui médient les effets des facteurs génétiques et environnementaux sur le déclin fonctionnel et la maladie liés au vieillissement. Les rôles des monocytes ont été impliqués dans le développement de nombreuses maladies liées au vieillissement telles que les maladies cardiovasculaires, le cancer et les maladies neurodégénératives. Dans une étude d'association transversale de 1 200 échantillons de monocytes, nous avons identifié 1 794 sites de méthylation associés à l'âge et 2 704 transcrits associés à l'âge, qui étaient surreprésentés dans deux réseaux (autophagie et phosphorylation oxydative) et suggéraient un déclin de ces fonctions avec l'âge. . L'autophagie et la phosphorylation oxydative sont considérées comme des contributeurs clés au processus de vieillissement, et leurs dysfonctionnements ont été liés à des maladies liées au vieillissement. Les modifications de ces biomarqueurs omiques liés au vieillissement peuvent être des indicateurs précoces de dommages ou de perturbations cellulaires qui conduisent éventuellement à des dysfonctionnements liés à l'âge. L'évaluation de ces biomarqueurs de vieillissement en réponse à une intervention thérapeutique peut également fournir des informations moléculaires pour personnaliser le traitement. Les chercheurs proposent une étude pilote pour examiner les changements dans les profils omiques liés au vieillissement après 3 mois de traitement à la metformine dans 35 échantillons de monocytes d'adultes âgés en utilisant une étude croisée randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo.

Notre objectif principal de l'étude pilote est d'évaluer l'utilité de l'utilisation des biomarqueurs omiques liés au vieillissement comme indicateur des réponses pharmacologiques dans les essais d'intervention thérapeutique anti-âge à travers les objectifs spécifiques suivants. Bien que cette étude pilote n'ait pas une puissance suffisante pour tester définitivement tous les objectifs, elle fournira des données préliminaires essentielles pour développer un programme de recherche à grande échelle.

• Objectif 1A : Tester les effets du traitement par la metformine sur les profils transcriptomiques et les changements fonctionnels associés dans les monocytes humains,
• Objectif 1B : Explorer les effets du traitement par la metformine sur les profils méthylomiques dans les monocytes humains,
• Objectif 2 : Étudier la relation longitudinale entre les changements transcriptionnels et fonctionnels dans les monocytes humains au cours du traitement par la metformine et
• Objectif 3 : tester les effets du traitement à la metformine sur la fragilité et d'autres mesures physiques et cognitives liées au vieillissement et étudier la relation longitudinale entre ces changements et les changements transcriptionnels.

Un essai croisé randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo auprès de 30 participants utilisant de la metformine et un placebo correspondant sera utilisé. En l'absence d'un traitement par effet d'interaction de séquence, cette conception peut augmenter la puissance de l'étude pour évaluer les effets du traitement en permettant à chaque participant d'être son propre contrôle. L'effet de période peut être minime car les critères de jugement principaux, la méthylation et les mesures transcriptionnelles, sont relativement stables dans le temps.