A metformin genomikai eredményei (GOMET)

Az előrejelzések szerint 2050-re az idősek száma drámai mértékben növekedni fog. Az öregedéssel összefüggő betegségek és állapotok még mindig súlyosan veszélyeztetik a legtöbb idősebb felnőtt életminőségét. Számos gyógyszerészeti hatóanyagot, például a metformint teszteltek az élettartam meghosszabbítására és az öregedéssel összefüggő betegségek és diszfunkciók késleltetésére egerekben. A metformin, egy biguanid típusú cukorbetegség elleni gyógyszer, több mint egyharmadára csökkenti a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatát a veszélyeztetett személyeknél, kevés mellékhatással (pl. gyomor-bélrendszeri irritáció). A metformin elsősorban a máj glükózszintézisének csökkentésével, valamint az inzulinérzékenység fokozásával és a perifériás glükózfelvétel fokozásával akadályozza meg a 2-es típusú cukorbetegséget. A molekuláris mechanizmusok továbbra is tisztázatlanok, bár számos lehetséges mechanizmust javasoltak, például az AMP-aktivált protein-kináz (AMPK) aktiválását és a mitokondriális glicerofoszfát-dehidrogenáz gátlását. Az a tény, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek metformin-kezelése más, öregedéssel összefüggő betegségek és állapotok, köztük a szív- és érrendszeri betegségek, a rák és a kognitív hanyatlás kockázatának csökkenésével jár együtt, alátámasztja a metformin egészséges öregedésre gyakorolt ​​jótékony hatásának lehetőségét. Feltétlenül ki kell használni ezeket a lehetőségeket, hogy meghosszabbíthassuk az idősebb felnőttek egészségi állapotát.

Ahhoz, hogy az állatkísérleteket emberi beavatkozási kísérletekké lehessen fordítani, megfelelő öregedési biomarkerekre van szükség. A releváns sejtekben a metilomikus és transzkriptomikus profilok olyan molekuláris jellemzőket tükrözhetnek, amelyek mind a genetikai, mind a környezeti tényezők hatását közvetítik az öregedéssel kapcsolatos funkcionális hanyatlásra és betegségekre. A monociták szerepe számos öregedéssel összefüggő betegség kialakulásában szerepet játszik, mint például a szív- és érrendszeri betegségek, a rák és a neurodegeneratív betegségek. Egy 1200 monocita mintán végzett keresztmetszeti asszociációs vizsgálat során 1794 életkorral összefüggő metilációs helyet és 2704 életkorral összefüggő transzkriptumot azonosítottunk, amelyek két hálózatban (autofágia és oxidatív foszforiláció) felülreprezentáltak, és az életkor előrehaladtával e funkciók hanyatlására utalnak. . Mind az autofágiát, mind az oxidatív foszforilációt az öregedési folyamat kulcsfontosságú tényezőjének tekintik, és működési zavarai az öregedéssel összefüggő betegségekhez kapcsolódnak. Ezekben az öregedéssel összefüggő omikus biomarkerekben bekövetkező változások korai jelei lehetnek a sejtkárosodásnak vagy -zavarnak, amely végül életkorral összefüggő diszfunkciókhoz vezet. Ezeknek az öregedő biomarkereknek a terápiás beavatkozásra adott válaszként történő értékelése molekuláris betekintést is nyújthat a kezelés személyre szabásához. A kutatók kísérleti tanulmányt javasolnak az öregedéssel összefüggő ómikus profilok változásainak vizsgálatára 3 hónapos metformin-kezelés után 35, idősebb felnőttekből származó monocita mintán, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos keresztezett vizsgálati terv segítségével.

A kísérleti tanulmány átfogó célja, hogy értékelje az öregedéssel kapcsolatos ómikus biomarkerek farmakológiai válaszok indikátoraként való alkalmazásának hasznosságát az öregedésgátló terápiás beavatkozási kísérletekben a következő konkrét célokon keresztül. Bár ez a kísérleti tanulmány nem rendelkezik elegendő erővel az összes cél végleges tesztelésére, alapvető előzetes adatokkal szolgál majd egy teljes körű kutatási program kidolgozásához.

• 1A. cél: A metformin kezelés hatásának tesztelése a transzkriptomikus profilokra és a kapcsolódó funkcionális változásokra humán monocitákban,
• 1B. cél: A metformin kezelés hatásainak feltárása a humán monociták metilómikus profiljára,
• 2. cél: A metformin kezelés során a humán monociták transzkripciós és funkcionális változásai közötti longitudinális összefüggés vizsgálata, ill.
• 3. cél: A metformin kezelés gyengeségre és egyéb öregedéssel összefüggő fizikai és kognitív tényezőkre gyakorolt ​​hatásának vizsgálata, valamint e változások és a transzkripciós változások közötti longitudinális kapcsolat vizsgálata.

Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos keresztezett vizsgálatot alkalmaznak 30 résztvevővel, metformint és megfelelő placebót alkalmazva. A szekvencia interakciós hatás hiányában ez az elrendezés növelheti a vizsgálati teljesítményt a kezelési hatások értékelésében azáltal, hogy lehetővé teszi, hogy minden résztvevő a saját kontrollja legyen. A periódus hatása minimális lehet, mivel az elsődleges eredmények, a metiláció és a transzkripció mértéke viszonylag stabil túlórát mutat.