メトホルミンのゲノム結果 (GOMET)

高齢者の数は 2050 年までに劇的に増加すると予測されています。 加齢に関連した病気や症状は、依然としてほとんどの高齢者の生活の質を著しく損なっています。 メトホルミンなどのいくつかの薬剤は、マウスの寿命を延ばし、老化に関連した病気や機能不全を遅らせることが試験されています。 ビグアナイド系抗糖尿病薬であるメトホルミンは、リスクのある人の 2 型糖尿病発症リスクを 3 分の 1 以上減少させ、副作用（胃腸の炎症など）はほとんどありません。 メトホルミンは、主に肝臓でのグルコース合成を減少させるだけでなく、インスリン感受性を高め、末梢のグルコース取り込みを増加させることによって、2 型糖尿病を予防します。 分子機構は不明のままであるが、AMP 活性化プロテインキナーゼ (AMPK) の活性化やミトコンドリアのグリセロリン酸デヒドロゲナーゼの阻害など、多くの潜在的な機構が提案されている。 2 型糖尿病患者におけるメトホルミン治療が心血管疾患、がん、認知機能低下などの他の加齢関連疾患や状態のリスク低下と関連しているという事実は、健康な老化に対するメトホルミンの有益な効果の可能性を裏付けています。 高齢者の健康寿命を延ばすためには、これらの手がかりを活用することが不可欠です。

動物の発見を人間の介入試験に応用するには、適切な老化バイオマーカーが必要です。 関連する細胞におけるメチロミクスおよびトランスクリプトームのプロファイルは、加齢に伴う機能低下や疾患に対する遺伝的要因と環境要因の両方の影響を媒介する分子的特徴を反映している可能性があります。 単球の役割は、心血管疾患、癌、神経変性疾患などの多くの老化関連疾患の発症に関与していると考えられています。 1,200個の単球サンプルの横断的関連研究で、1,794個の加齢に関連するメチル化部位と2,704個の加齢に関連する転写物を特定した。これらは2つのネットワーク（オートファジーと酸化的リン酸化）に過剰に存在しており、加齢に伴うこれらの機能の低下を示唆している。 オートファジーと酸化的リン酸化はどちらも老化プロセスの主要な要因であると考えられており、それらの機能不全は老化関連疾患と関連付けられています。 これらの加齢に関連したオミックバイオマーカーの変化は、最終的に加齢に関連した機能不全につながる細胞の損傷または破壊の初期の指標である可能性があります。 治療介入に応じたこれらの老化バイオマーカーの評価も、治療を個別化するための分子的洞察を提供する可能性があります。 研究者らは、ランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究デザインを使用して、高齢者から採取した35個の単球サンプルを対象に、3か月のメトホルミン治療後の老化に関連したオミックプロファイルの変化を調べるパイロット研究を提案している。

パイロット研究の最も重要な目標は、以下の特定の目的を通じて、抗老化治療介入試験における薬理学的反応の指標として老化関連オミックバイオマーカーを使用する有用性を評価することです。 このパイロット研究はすべての目的を決定的にテストするのに十分な力を持っていませんが、本格的な研究プログラムを開発するために不可欠な予備データを提供します。

• 目的 1A: ヒト単球のトランスクリプトーム プロファイルおよび関連する機能変化に対するメトホルミン治療の効果をテストすること。
• 目的 1B: ヒト単球のメチローム プロファイルに対するメトホルミン治療の効果を調査すること。
• 目的 2: メトホルミン治療中のヒト単球の転写と機能の変化の間の長期的な関係を調査すること。
• 目的 3: 虚弱およびその他の老化関連の身体的および認知的尺度に対するメトホルミン治療の効果をテストし、これらの変化と転写変化の間の長期的な関係を調査すること。

メトホルミンとそれに適合するプラセボを使用した、30人の参加者による無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験が使用されます。 配列相互作用効果による治療が存在しない場合、この設計により、各参加者が自分自身の対照となることができるため、治療効果を評価するための研究能力を高めることができます。 主要な結果であるメチル化と転写の測定値は経時的に比較的安定しているため、期間効果は最小限である可能性があります。