Genomiska resultat av metformin (GOMET)

Antalet äldre förväntas öka dramatiskt fram till 2050. Åldranderelaterade sjukdomar och tillstånd försämrar fortfarande livskvaliteten hos de flesta äldre vuxna. Flera farmaceutiska medel, såsom metformin, har testats för att förlänga livslängden och fördröja åldranderelaterade sjukdomar och dysfunktioner hos möss. Metformin, ett antidiabetiskt läkemedel mot biguanid, minskar risken för att utveckla typ-2-diabetes hos personer i riskzonen med över en tredjedel med få negativa effekter (t.ex. gastrointestinala irritation). Metformin förebygger typ 2-diabetes främst genom att minska glukossyntesen i levern, samt öka insulinkänsligheten och öka det perifera glukosupptaget. De molekylära mekanismerna förblir oklara, även om ett antal potentiella mekanismer såsom aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) och hämning av mitokondriellt glycerofosfatdehydrogenas har föreslagits. Det faktum att metforminbehandling hos personer med typ-2-diabetes har associerats med minskad risk för andra åldranderelaterade sjukdomar och tillstånd, inklusive hjärt- och kärlsjukdomar, cancer och kognitiv försämring stöder möjligheten av de gynnsamma effekterna av metformin på hälsosamt åldrande. Det är absolut nödvändigt att dra nytta av dessa leder för att utöka hälsospännet bland äldre vuxna.

För att översätta djurfynd till mänskliga interventionsförsök behövs lämpliga biomarkörer för åldrande. Metylomiska och transkriptomiska profiler i relevanta celler kan återspegla molekylära egenskaper som förmedlar effekter av både genetiska och miljömässiga faktorer på åldringsrelaterad funktionsnedgång och sjukdom. Monocyternas roller har varit inblandade i utvecklingen av många åldranderelaterade sjukdomar såsom hjärt-kärlsjukdomar, cancer och neurodegenerativa sjukdomar. I en tvärsnittsassocieringsstudie av 1 200 monocytprover identifierade vi 1 794 åldersassocierade metyleringsställen och 2 704 åldersassocierade transkript, som var överrepresenterade i två nätverk (autofagi och oxidativ fosforylering) och tydde på nedgång i dessa funktioner med åldern . Både autofagi och oxidativ fosforylering anses vara nyckelfaktorer till åldrandeprocessen, och deras dysfunktioner har kopplats till åldranderelaterade sjukdomar. Förändringar i dessa åldringsrelaterade omiska biomarkörer kan vara tidiga indikatorer på cellulär skada eller störning som så småningom leder till åldersrelaterade dysfunktioner. Bedömning av dessa åldrande biomarkörer som svar på terapeutisk intervention kan också ge molekylär insikt för att anpassa behandlingen. Utredarna föreslår en pilotstudie för att undersöka förändringar i åldringsrelaterade omiska profiler efter 3 månaders metforminbehandling i 35 monocytprover från äldre vuxna med hjälp av en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad crossover-studiedesign.

Vårt övergripande mål med pilotstudien är att utvärdera nyttan av att använda de åldranderelaterade omiska biomarkörerna som en indikator på farmakologiska svar i de anti-aging terapeutiska interventionsförsöken genom följande specifika syften. Även om denna pilotstudie inte har tillräcklig kraft för att definitivt testa alla syften, kommer den att ge viktiga preliminära data för att utveckla ett fullskaligt forskningsprogram.

• Syfte 1A: Att testa effekterna av metforminbehandlingen på transkriptomiska profiler och relaterade funktionsförändringar i humana monocyter,
• Syfte 1B: Att utforska effekterna av metforminbehandlingen på metylomiska profiler i humana monocyter,
• Syfte 2: Att undersöka det longitudinella sambandet mellan transkriptionella och funktionella förändringar i humana monocyter under metforminbehandlingen och
• Syfte 3: Att testa effekterna av metforminbehandlingen på skörhet och andra åldranderelaterade fysiska och kognitiva åtgärder samt undersöka det longitudinella sambandet mellan dessa förändringar och transkriptionsförändringar.

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad crossover-studie på 30 deltagare som använder metformin och matchande placebo kommer att användas. I avsaknad av en behandling genom sekvensinteraktionseffekt kan denna design öka studiekraften för att utvärdera behandlingseffekter genom att låta varje deltagare vara sin egen kontroll. Periodeffekten kan vara minimal eftersom de primära resultaten, metylering och transkriptionsmått, är relativt stabila övertid.